胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素及其作用機(jī)制最新進(jìn)展

楊小平，詹麗

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州)

0 引言

近年來(lái)，由于人們生活方式的改變以及諸多因素的影響，胰腺癌(pancreatic cancer，PC) 發(fā)病率和病死率不斷上升。2017 年美國(guó)胰腺癌死亡率在所有惡性腫瘤中位列第4[1]，預(yù)計(jì)到2030 年胰腺癌將成為美國(guó)第2 大癌癥死亡原因[2]。我國(guó)最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，胰腺癌死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中排第5 位，呈逐年升高趨勢(shì)[3]。由于胰腺癌發(fā)病隱匿，患者早期臨床表現(xiàn)不明顯且缺乏有效的臨床篩查手段，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期[4]。逐年升高的發(fā)病率和居高不下的死亡率嚴(yán)重危害人民生命健康，并且給我國(guó)公共事業(yè)造成巨大負(fù)擔(dān)[5]。胰腺癌的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。本文就胰腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其在胰腺癌發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述，以期為胰腺癌的早期篩查提供依據(jù)，達(dá)到胰腺癌一級(jí)預(yù)防的目的，從而降低人群發(fā)病率。

1 個(gè)體因素

1.1 年齡

大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，胰腺癌也一樣。胰腺癌發(fā)病率達(dá)到峰值的年齡因地域而異。在印度，胰腺癌發(fā)病高峰年齡通常介于 60～70 歲之間，而在美國(guó)，胰腺癌發(fā)病率通常在70～80 歲之間達(dá)到高峰[6]。我國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，50 歲以下患者占14.0%，50～59 歲占21.3%，60～69 歲占36.7%，70 歲以上占28.0%，且年齡每增加一個(gè)等級(jí)，胰腺癌發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)性增加 1.78 倍(OR=1.781，P=0.000)[7]。提示隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，我國(guó)胰腺癌發(fā)病率將呈持續(xù)上升趨勢(shì)。

1.2 性別

世界衛(wèi)生組織2018 年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示[8]，男性胰腺癌發(fā)病率普遍高于女性。我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年我國(guó)男性胰腺癌死亡人數(shù)43.2 萬(wàn)，女性胰腺癌死亡人數(shù)22.7 萬(wàn)，男性死亡人數(shù)明顯高于女性[9]。分析可能與男性的職業(yè)環(huán)境和不良生活習(xí)慣如吸煙、酗酒等有關(guān)。

1.3 遺傳易感性

遺傳因素同樣在胰腺癌的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，大約10%的胰腺癌患者具有家族性基礎(chǔ)[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，如果家族中有1 位一級(jí)親屬患有胰腺癌，其患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.33 倍，2 位則增加到6 倍，有3 個(gè)或更多其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14 到32 倍。并且，文獻(xiàn)[12]報(bào)道，KRAS 基因突變?cè)谝认侔┌l(fā)病中起重要作用。推測(cè)與 KRAS 基因突變相關(guān)的靶向治療有望成為胰腺癌治療的新策略。

1.4 血型

Wolpin 等[13]的研究顯示，與血型為O 型的人相比，血型為 A 型、 [HR=1.32，95% CI 為(1.02，1.72)]、AB 型 [HR=1.51，95% CI 為(1.02，2.23)] 和 B 型 的 個(gè) 體 [HR=1.72，95% CI為(1.25，2.38)]胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。另外一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[14]與上述報(bào)道結(jié)果一致，其機(jī)制可能為不同 ABO血型宿主的炎癥狀態(tài)和糖基轉(zhuǎn)移酶特異性的改變。

2 生活習(xí)慣因素

2.1 吸煙

吸煙是公認(rèn)的胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素。Bosetti C 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)較非吸煙人群升高2 倍，并且隨吸煙量和吸煙時(shí)間的增加而增加。他們還發(fā)現(xiàn)，盡早戒煙有助于降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，戒煙20 年后，胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)幾乎等于從不吸煙人群。一項(xiàng)meta 分析[16]指出，當(dāng)前吸煙人群胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較不吸煙人群升高70%，有吸煙史的人群較從不吸煙人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高30%。另外，Vrieling等[17]的一項(xiàng)納入46591 人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于二手煙環(huán)境也會(huì)使胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且暴露時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。Herman PC 等[18]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)煙草中的主要致癌物質(zhì)尼古丁可激活 AKT-ERK-MYC 信號(hào)通路，抑制GATA6 啟動(dòng)子活性，減少GATA6 蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)腺泡去分化并使致癌基因 KRAS 過(guò)度活化，導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。另外煙草中的致癌物可經(jīng)呼吸道或消化道吸收到達(dá)胰腺，激活體內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路，活化KRAS 基因，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而誘發(fā)胰腺癌。總之，主動(dòng)吸煙與被動(dòng)吸煙都可增加胰腺癌的發(fā)病率，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨累計(jì)煙草接觸量的增多而增加。提示盡早戒煙對(duì)降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)非常必要。

2.2 飲酒

飲酒與胰腺癌的關(guān)系仍存爭(zhēng)議。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天酒精攝入超過(guò)30g，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 22%[19]，而每天飲酒量超過(guò)84 g，則風(fēng)險(xiǎn)增加50%[20]。另一項(xiàng)研究表明每周飲酒量超過(guò)420g 的男性胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加約70%[21]。但我國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究[22]未發(fā)現(xiàn)飲酒與胰腺癌發(fā)病之間的相關(guān)性。一項(xiàng)納入19 項(xiàng)前瞻性研究的meta 分析發(fā)現(xiàn)，低中度的酒精攝入對(duì)胰腺癌的發(fā)生幾乎無(wú)影響，高劑量飲酒顯著增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，重度飲酒者中這種風(fēng)險(xiǎn)增加尤其明顯[23]。提示胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與酒精攝入量有關(guān)，酒精攝入越多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

2.3 體質(zhì)指數(shù)超標(biāo)

一項(xiàng)納入近350 萬(wàn)人和8062 例胰腺癌患者的Meta 分析顯示BMI 每增加 5 kg/m2，胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為男性 1.16(95%CI：1.06～1.17)，女性1.10(95%CI：1.02～1.19)[24]。另一對(duì)14 項(xiàng)隊(duì)列研究中的2135 例資料分析發(fā)現(xiàn)超過(guò)47%的肥胖患者更易患胰腺癌[25]。分析可能是因?yàn)榉逝滞ǔＥc不健康的生活方式以及某些潛在的遺傳因素共同作用導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生發(fā)展。此外，肥胖患者本身的低脂聯(lián)素、高瘦素水平也是誘發(fā)胰腺癌的重要因素，瘦素水平升高激活Notch 通路，這是許多腫瘤的信號(hào)通路，其中也包括胰腺癌[26]。另外，低脂聯(lián)素使脂肪細(xì)胞在體內(nèi)堆積，造成慢性炎癥等促癌環(huán)境，從而誘發(fā)胰腺癌。

2.4 飲食因素

眾所周知，飲食習(xí)慣能影響很多疾病的發(fā)生。大量攝入烤肉、油炸食品以及其他富含亞硝胺類的食物都會(huì)使胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[27]。此外與肉食者相比，低肉食者和素食者胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[28]。而Vrirling 等[29]的一項(xiàng)納入通50 萬(wàn)人的研究發(fā)現(xiàn)，水果和蔬菜的攝入量與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。飲食因素是否會(huì)增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)統(tǒng)一定論，仍需大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 疾病因素

3.1 高血壓

關(guān)于高血壓與胰腺癌的關(guān)系，目前國(guó)內(nèi)外研究為數(shù)不多。部分研究[30]表明高血壓是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析可能與長(zhǎng)期高血壓引起胰腺小動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌紊亂和免疫損傷有關(guān)。也有研究[31]發(fā)現(xiàn)是否患有高血壓與胰腺癌發(fā)病無(wú)關(guān)。高血壓與胰腺癌發(fā)病是否具有相關(guān)性，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 糖尿病

有文獻(xiàn)報(bào)道，確診糖尿病10 年以上的患者，其胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較正常人升高50%，并且在胰腺癌確診前的2 年內(nèi)，患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3 倍[32]。提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現(xiàn)。糖尿病誘發(fā)胰腺癌的機(jī)制可能是由于高胰島素血癥與胰島素抵抗相互作用，進(jìn)而影響胰島細(xì)胞的增殖與代謝而誘發(fā)腫瘤。此外，高血糖增加糖醛還原酶活性，特異性的激活多元醇通路，促進(jìn)癌變發(fā)生，并且為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能量支持，進(jìn)一步誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。糖尿病患者胰島素水平升高，胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體活化，促使細(xì)胞異常增殖和分化，最終發(fā)生腫瘤[33]。提示臨床上對(duì)糖尿病患者常規(guī)行胰腺癌篩查非常必要。

3.3 慢性胰腺炎

慢性胰腺炎是指由各種原因?qū)е碌囊认倬植俊⒐?jié)段性或彌漫性的慢性進(jìn)展性炎癥。文獻(xiàn)[34]報(bào)道，慢性胰腺炎患者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較正常人升高13 倍 [RR=13.3，95%CI為(6.1，28.9)]。Talamini 等[35]對(duì)715 例慢性胰腺炎患者隨訪10 年發(fā)現(xiàn)胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。慢性胰腺炎發(fā)生癌變的機(jī)制可能為慢性炎癥過(guò)程中的細(xì)胞因子、氧自由基、趨化因子等炎癥介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞和DNA 受損，且反復(fù)炎癥刺激使DNA損傷修復(fù)發(fā)生異常，從而誘發(fā)癌癥[36]。核轉(zhuǎn)錄因子κB(NFκB)為同時(shí)存在于腫瘤及炎癥中的炎癥與腫瘤相關(guān)因子，是促使炎癥向腫瘤轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因子。一項(xiàng)動(dòng)物模型試驗(yàn)表明，NF-κB 的促癌作用可能是通過(guò)抑制癌前病變細(xì)胞的凋亡及維持富含促炎介質(zhì)的促腫瘤生成微環(huán)境而實(shí)現(xiàn)的[37]。

3.4 幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌感染與多種消化系統(tǒng)疾病相關(guān)。部分研究[38]認(rèn)為幽門螺旋桿菌感染與胰腺癌的發(fā)生無(wú)關(guān)。但多數(shù)研究[39-40]證實(shí)幽門螺旋桿菌感染顯著增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺旋桿菌感染相關(guān)的促炎因子、活性氧以及其他炎癥介質(zhì)可引發(fā)組織炎癥、致使DNA 損傷并導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，進(jìn)一步促使抑癌基因失活、導(dǎo)致胰腺細(xì)胞癌變[41]。此外，幽門螺旋桿菌感染使胃壁細(xì)胞對(duì)胃泌素的敏感性增加，造成胃十二指腸胃酸過(guò)多，刺激基礎(chǔ)胰液分泌增加以及胰腺碳酸氫鹽產(chǎn)生，促使胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生，從而誘發(fā)胰腺癌[42]。

4 總結(jié)

胰腺癌早期診斷困難且發(fā)展迅速是胰腺癌患者預(yù)后差的主要原因。年齡、性別、吸煙、飲酒、肥胖、高血壓、糖尿病、慢性胰腺炎、幽門螺旋桿菌感染等因素均可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，確定高危人群，并根據(jù)危險(xiǎn)因素制定個(gè)體化預(yù)防方案對(duì)改善胰腺癌患者預(yù)后、降低胰腺癌死亡率非常重要。值得注意的是，胰腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，做到早診斷早治療任重道遠(yuǎn)。臨床仍需大量前瞻性大樣本研究進(jìn)一步確診，以期為胰腺癌的診斷及治療提供更多思路。