慢性腎臟病合并結核分枝桿菌感染診治進展

肖靜 陳利群

（1 重慶醫科大學2017 級研究生 重慶400016；2 重慶醫科大學附屬第一醫院腎臟內科 重慶400016）

我國成年人慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease,CKD）發病率約為10.8%。CKD 患者是一個免疫功能受損及腎功能異常的群體，研究表明CKD患者，尤其是透析患者，發生結核病的風險較普通人群高[1]。2017 年，全球估計有1 000 萬人感染結核（Tuberculosis,TB），其中有160 萬人因結核病而死亡[2]。不典型的臨床表現、診斷的延遲、不適當的抗結核治療可能導致CKD 合并結核分枝桿菌感染患者的高病死率[3]。CKD 的快速增長可能對全球結核病控制產生負面影響。本文就CKD 合并結核分枝桿菌感染的流行病學、臨床特點、預后及診斷、治療進展綜述如下：

1 流行病學

CKD 患者與腎功能正常的患者相比，患結核病的風險增加。CKD 患者在未進入替代治療前，肺結核總發病率是非CKD 患者的1.47 倍[4]。許多研究報告了CKD 患者活動性結核病的發病率，尤其是透析患者，發病率是一般人群的6.0～52.5 倍[5～6]。一項經過7 年隨訪的前瞻性隊列研究發現，結核病的風險似乎隨著CKD 的進展而增加，并且在CKD 5 期患者中最高，早期（1～4 期）CKD 患者也有中度風險（危險增加25%），CKD 分期與結核病風險之間的相關性為這種劑量-反應關系提供了流行病學證據[7]。Ostermann M 等[8]發現血液透析比腹膜透析更易合并結核分枝桿菌感染，血液透析患者結核病的發病率為3.3%，而腹膜透析患者為1.2%。印度發現在血液透析后12～15 個月易發生結核分枝桿菌感染[9]。我國作為結核病高發地區，人口密度與空氣環境因素與他國不同，目前只有一些地區的研究提示CKD患者發生結核病的風險較普通人更高，為4～30 倍[10]。

CKD 患者發生結核分枝桿菌感染機會遠高于一般人群，這與其免疫缺陷密切相關。免疫系統的變化早在CKD 3 期就開始了，隨著腎功能惡化和代謝廢物在體內積累，T 細胞、B 細胞、中性粒細胞、單核細胞和自然殺傷細胞功能異常導致獲得性免疫功能低下。此外，慢性腎臟病患者營養不良、維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進及氧化應激反應和炎癥反應等因素也會導致免疫功能受損[11～12]。細胞介導的免疫功能受損狀態在透析患者中持續存在，使患者易受感染并發癥的影響，尤其是結核分枝桿菌的感染[13]。

2 臨床特征

2.1 CKD 患者合并結核感染的臨床表現 慢性腎臟病患者的結核病臨床表現常常是潛伏的和不典型的，患者經常出現全身癥狀，如發熱、厭食和體質量減輕，這些癥狀無特異性，與尿毒癥癥狀相似，在臨床上容易被忽視，導致漏診或診斷的延遲，影響預后。最近一項來自印度的研究對115 名CKD 合并結核患者的臨床表現進行觀察，發現不明原因發熱占24.3%，消瘦、食欲減退等癥狀占27.8%[9]。海珊等[14]對40 例CKD 合并TB 患者進行分析發現，50%的患者表現為乏力、納差、低熱，25%表現為咳嗽、咳痰。CKD 合并結核分枝桿菌感染的臨床癥狀不典型，與患者肺外結核發病率高也有關。有報道指出透析感染結核分枝桿菌患者中有60%～80%存在肺外結核，它們可能是單獨出現，也可能同時合并肺部結核[9，15～16]。CKD 合并肺外結核以胸膜、淋巴結、泌尿生殖系統和腹膜結核最常見[9]。當CKD 患者出現了非特異性結核分枝桿菌感染癥狀如發熱、食欲下降、咳嗽等時，臨床醫師應該引起警惕，盡早進行結核病的相關篩查。

2.2 結核篩查 CKD 患者合并結核分枝桿菌感染無典型臨床癥狀，加之與尿毒癥癥狀相似，目前這類疾病的診斷仍然較為困難。目前結核病的篩查方法主要包括：結核菌素試驗（Tuberculin Skin Test,TST）、γ-干擾素釋放試驗、結核桿菌涂片及培養、胸部影像學檢查。研究表明TST 對腎衰竭患者的靈敏度低，陰性率可能高達50%，一般認為這與尿毒癥相關的細胞免疫受損有關，意味著TST 陰性不代表患者未受結核感染，但TST 結果陽性則提示患者需要進一步的檢測。目前臨床開展的有2 種γ-干擾素釋放試驗，包括T 細胞斑點檢測（T-Spot）、全血γ-干擾素釋放試驗（QFT-GIT）。T-Spot 對于卡介苗疫苗、環境分枝桿菌及非結核分枝桿菌沒有交叉反應，與TST 相比較存在優勢。γ-干擾素釋放試驗在免疫低下的患者中更容易出現陰性結果，但仍然比TST的陽性率高。最近的一項研究顯示，在95 名接受透析的患者中，QFT-GIT 對于活動性結核分枝桿菌感染的敏感性是100%，特異性是62%，遠高于TST[17]。但Ayubi E 等[18]研究顯示TST 和QFT-GIT 對透析患者結核分枝桿菌感染檢測結果的一致性有限，在透析患者中，TST 和QFT-GIT 是不可互換的，而QFT-GIT 在診斷上可能優于TST，目前尚無完美的結核篩查試驗。

鑒于CKD 患者發生結核病的風險高，所有腎臟病患者都應該完善胸部影像檢查尋找是否有結核分枝桿菌感染的證據，同時也可以與之前的影像檢查進行對比，任何新的浸潤證據都應該做進一步的檢測。對于懷疑結核分枝桿菌感染的CKD 患者，都應該盡量完成3 次清晨痰標本抗酸染色涂片、結核菌培養檢查。如果是基于胸部CT 結果懷疑有肺結核的患者無痰標本，可考慮做誘導痰或者支氣管纖維鏡檢查。如果是考慮肺外結核，應該嘗試獲得病變部位的組織標本，以觀察其鏡下是否為肉芽腫樣改變，同時在組織上找抗酸桿菌，這也可以提示結核分枝桿菌感染。

3 CKD 合并結核分枝桿菌感染的治療

3.1 抗結核治療方案 抗結核藥分為一線和二線藥物。一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素；二線藥物包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、喹諾酮類藥物、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環絲氨酸、對氨基水楊酸等。所有活動性結核患者應使用四聯一線抗結核藥物治療。對大多數非耐藥結核分枝桿菌感染的患者應遵循6 個月的治療時間，涉及中樞神經系統的結核病患者治療時間則為1 年[19]。目前對有腎臟基礎病的患者尋找合適的治療方案仍然是一個難點。CKD 患者腎臟排泄功能受損，更容易引起藥物蓄積，透析對藥物有清除作用，藥代動力學較普通結核患者不同，因此藥物選擇及使用劑量有所不同。

利福平和異煙肼主要由肝臟代謝，利福平一般用量為450 mg/d，頓服。CKD 各期患者使用時均不需要調整劑量，異煙肼常用劑量為5 mg/（kg·d）。雖然藥代動力學研究顯示腎衰竭時異煙肼半衰期延長45%，但在此時不推薦減量。吡嗪酰胺主要是由肝臟代謝的，其代謝物（吡嗪酸和5-羥基吡嗪酸）可能在腎功能不全患者體內積累，導致尿酸潴留和痛風發作。乙胺丁醇約80%由腎臟清除，腎功能不全時乙胺丁醇可在體內積聚，美國胸科協會指南建議，肌酐清除率為30～50 ml/min 的患者可使用標準劑量，但同時建議給藥后2 h 和6 h 測定血清藥物濃度有助于于優化劑量[20]。我國專家共識中推薦對肌酐清除率＜30 ml/min 的患者，將吡嗪酰胺和乙胺丁醇的劑量間隔調整得更長，即每周3 次，而不是每天使用，吡嗪酰胺劑量為40 mg/（kg·d），乙胺丁醇劑量為15 mg/（kg·d）[19]。

3.2 腎臟替代時抗結核方案

3.2.1 血液透析 血液透析患者合并結核分枝桿菌感染時，利福平不被透析清除，透析不影響其藥代動力學，故透析患者不需要調整利福平劑量。異煙肼可被血液透析清除，5 h 的血液透析可清除異煙肼總量的73%，故異煙肼應在透析結束后給藥。單次血液透析可使吡嗪酰胺血藥濃度下降45%。血液透析可清除乙胺丁醇，對于接受血液透析的患者，吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥的最佳方法仍在爭論中，在透析前4～6 h 給藥有降低其毒性的優勢，但也有過早清除藥物的風險。故我國專家共識中推薦吡嗪酰胺在透析前24 h 或透析后服藥，乙胺丁醇每天1 次用藥者在透析前4～6 h 給藥，每周3 次用藥者在透析結束時用藥[19]。

3.2.2 腹膜透析 目前對腹膜透析患者的抗結核藥物的藥代動力學研究較少。有研究表明，對于患有肺部或全身結核病的腹膜透析患者，利福平、異煙肼或吡嗪酰胺的劑量不需要調整[21]。利福平分子量較大，脂溶性和蛋白結合能力強，在腹膜透析液中濃度低。因此，腹膜結核患者可能需要增加利福平的劑量或采用腹腔內給藥[21]。

3.2.3 腎移植后 腎移植后合并結核分枝桿菌感染，抗結核藥與免疫抑制劑存在相互作用，可能增加腎移植后排異的風險及肝毒性等副作用，需要監測血藥濃度，及時調整免疫抑制劑劑量。

3.3 抗結核藥物的副作用 CKD 患者在使用抗結核藥物時較普通人群更易出現副作用，尤其是透析患者，抗結核治療不良反應為46.3%～56.0%[15～16]。近期有一項來自日本的單中心回顧性分析顯示，CKD患者因不良反應，治療方案的改變頻率高于非CKD患者，其中CKD 患者以藥物性肝炎（14.3%）最常見，其次有7.1%的患者出現全身性皮疹[22]。藥物性肝炎是最常見的不良反應，一線藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均有可能導致藥物性肝損傷。美國胸科協會指南中指出，膽紅素和堿性磷酸酶的升高與谷丙轉氨酶（ALT）的升高不成比例可能與利福平引起的肝毒性有關，而當ALT 水平≥正常上限的5 倍（有或無癥狀）或ALT 水平≥正常上限的3 倍且有癥狀時，應立即停止使用肝毒性藥物，并對患者進行仔細評估[20]。同時應該注意的是，與抗結核藥物相關的副作用有時需要永久性停用一種初始藥物，從而改變治療方案，臨床上常以喹諾酮類藥物等作為替代。然而，喹諾酮類藥物的治療方案也可能會導致較差的治療結果和更頻繁的副作用[23]。

腎臟疾病患者抗結核治療似乎更容易出現周圍神經和中樞神經系統病變。球后視神經炎是乙胺丁醇相關的最嚴重的副作用，包括漸進性視力模糊和色覺減退，一般認為乙胺丁醇以劑量依賴的方式誘導視神經病變，對乙胺丁醇相關的視力損害是否可逆，目前尚存在爭議。近期一項前瞻性研究對23 例使用乙胺丁醇的CKD 患者進行觀察，6 例患者均在使用乙胺丁醇的3 個月后發生中毒性視神經病變，其中2 例透析患者出現雙側嚴重視神經病變，發病迅速，停藥后仍未恢復[24]。異煙肼通過拮抗吡啶引起軸索變性，導致神經毒性，最常見的表現為周圍神經病變伴下肢感覺異常，上肢受累相對少見。異煙肼相關神經病也被認為是劑量依賴性的。在慢性腎功能衰竭患者中，由于毒素對維生素B6代謝的損害而導致的維生素B6缺乏癥可誘導神經病變，故建議適當補充維生素B6。

抗結核藥物可引起過敏反應，如皮膚瘙癢、瘀點樣或全身紅斑樣皮疹，需停藥，嚴重的全身過敏反應可使用激素治療。若皮疹明顯改善時，可每隔2～3 d重新開始單獨用藥，利福平可首先被重新啟動，其次是異煙肼，然后是乙胺丁醇或吡嗪酰胺。

4 預后

CKD 合并結核分枝桿菌感染患者較普通結核病患者預后更差。Igari H 等[25]的回顧性隊列研究對759 名涂陽肺結核患者進行對比，CKD 患者病死率25.4%，非CKD 患者病死率12.4%，腎小球濾過率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者治療效果尤其差，病死率為50.0%。有研究顯示腎移植術后活動性結核病患者的病死率約為18.8%[26]。

5 討論

綜上所述，CKD 患者，尤其是透析患者結核分枝桿菌感染風險較正常人高，病死率高。結核分枝桿菌感染的癥狀和體征不典型，當患者出現不明原因的發熱、咳嗽、消瘦等癥狀時，需聯合TST 和γ-干擾素釋放試驗，肺部影像學檢查，痰或組織標本的抗酸染色涂片、結核菌培養等進行診斷。早期發現、早期診斷和及時治療對降低慢性腎病合并結核病患者的高病死率具有重要意義。同時考慮到腎功能下降，透析影響抗結核藥物代謝，選擇合適的方案和仔細監測并發癥是至關重要的。