NOTCH 信號通路在呼吸系統疾病中治療作用研究進展

肖振亞，余海濱

（河南中醫藥大學，河南 鄭州）

0 引言

隨著我國人口老齡化的日趨嚴重,環境的不斷惡化，受其影響我國呼吸系統疾病的發病率呈快速上升狀態,慢性病基于現在社會狀況，其發病人數不斷上升，有報告顯示中國總死亡人數的87%由慢性病引起,其中呼吸系統疾病占致死總數的11%,目前位居第三位[1]。2012年全國居民慢性病死亡率為533/10萬，占總死亡人數的86.6%。心腦血管病、癌癥和慢性呼吸系統疾病為主要死因，占總死亡的79.4%，由于呼吸疾病的后續復雜治療問題，目前呼吸系統疾病已成為居民負擔最大的疾病[2]。為改善我國居民的生存質量，緩解疾病造成的惡劣后果，迫切要求加強對呼吸系統疾病的研究和治療。

1 呼吸系統疾病

呼吸系統疾病發病率高，病情多樣，目前針對該類疾病的治療手段效果并不明顯，加強研究尋找新的治療手段和方式十分必要。

呼吸系統疾病是一種常見的易發多發病，呼吸系統疾病是多因素、多步驟逐漸發展形成的，其疾病的發生是接觸空氣中的有機或無機粉塵，當然各種微生物、異性蛋白過敏原、塵粒及有害氣體等能夠進入呼吸道的物質和氣體都可以引起呼吸系統疾病的發生。由于人體器官結構的原因，呼吸系統首先于外界環境接觸，受其影響，發病也是最為容易。現代社會由于環境的改變，大氣污染加重，呼吸系統也受到嚴重影響，出現各種疾病。呼吸疾病發生后出現的癥狀或輕或重，但是均會影響人們的正常生活，對人們產生負擔。目前呼吸系統疾病在城市的死亡率占第3位，而在農村則已經占到首位。

呼吸系統疾病包含眾多，疾病多樣，主要包括哮喘病、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病。盡管目前對于該類疾病的現有治療方法眾多，但是對于呼吸疾病的治療效果并不是很理想，提高患者生存質量和緩解病情成為研究呼吸疾病的迫切需求。隨著研究的不斷深入，越來越多的作用通路被發現，經過長期的不斷實驗驗證結果后發現了其他重要的治療呼吸系統疾病手段和方法。呼吸疾病的廣泛性要求我們尋找新的思路和方法，積極應對呼吸系統疾病的不斷變化。

2 Notch 信號通路在機體廣泛存在并起著重要的作用

Notch信號通路廣泛存在于多種動物體內,在生物發育過程中能夠起到重要作用，能夠影響多種體內細胞的分化、增殖和凋亡。新近研究發現,Notch信號通路參與多種呼吸系統疾病的發生發展,調控Notch信號通路可影響某些呼吸系統疾病的進展,從而推斷這一信號通路的抑制劑或激活劑可預防和治療呼吸疾病，因此近年來在呼吸系統疾病治療的研究領域引起了越來越多的關注[3]。Notch基因被發現距今已經有了一百多年時間，1917年該基因在果蠅的體內被發現，因其部分功能缺失使果蠅翅膀邊緣造成缺口(Notch)而得名[4]。Notch基因被發現后，學界紛紛加強了對該基因的研究和探索，終于20世紀80年代中期，研究者Artavanis-Tsakonas等人第一次克隆出了Notch基因[5]，這對于Notch基因的研究具有重大意義。

Notch信號通路由受體、配體、CSL（CBF-1，Suppressor of hairless，Lag）DNA結合蛋白、其他的效應物和Notch的調節分子等組成。該通路構成復雜多樣，通過研究發現在哺乳動物體內有 4種 Notch受體（包括 Notch1，2，3，4）和 5種 Notch配體（包括Delta-like 1, 3, 4，Jagged1，Jagged2）。通路激活就能對機體產生作用，完成則需要經過三步酶切過程，包括Sl、S2、S3三個蛋白性裂解位點。S1裂解發生于分泌途徑，Notch受體與配體結合后導致兩種蛋白水解；S2蛋白的水解由TNF-α 轉化酶TACE介導；隨后S3在跨膜內結構的水解由早老素依賴的γ-促分泌酶介導，從而導致胞內區段的釋放[6-7]。由上可知，經過上述過程后，NICD（Notch intracellular domain）進入細胞核與轉錄因子CSL結合,形成NICD/CSL轉錄激活復合體，從而激活轉錄抑制因子家族的靶基因，發揮作用并對機體產生影響。

隨著對Notch信號通路研究的不斷加深，Notch信號通路在體內的作用被不斷發現。目前越來越多的試驗證實了Notch信號通路能夠調節細胞的發育及最終走向。

3 調控Notch 信號通路有助于治療呼吸系統疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限且不完全可逆為主要特征的呼吸系統的常見疾病，COPD是重大慢性疾病，疾病發生后能夠對人類的健康和生活產生重大影響。世界衛生組織( WHO) 所提供的數據顯示，該疾病已經是當前死亡率處于第3位的重大疾病[8]。COPD的病因病機復雜多樣，其發病一般與多種因素有關。近年來國際上對COPD的防治進行了深入的研究，盡管在治療方法和藥物上有了一定發展，但是并不能阻止肺功能的持續下降和疾病的持續進展。近年來COPD的患病率持續增高，致殘率和由此而引起的疾病負擔也在不斷上升，已成為重大的公共衛生問題，受到了世界各國的廣泛重視。因此，提高COPD預防和治療的水平，加強對治療藥物的臨床與基礎研究，具有重要的實際意義和明顯的社會效益。Notch信號通路的出現為COPD的治療提供了新的研究方向，研究人員加大了對通過調控Notch信號通路干預治療COPD的各種實驗研究。通過研究發現：吸煙導致形成的慢性阻塞性肺疾病與Notch 信號通路有關[9]。并且有研究表明，Notch通路能夠影響T淋巴細胞的分化，并對生物機體產生作用影響，通過激活Notch信號通路，達到了減緩COPD發展進程的結果[10]。在楊鑫娜等人的實驗中發現使用抑制劑作用于COPD小鼠，阻斷Notch信號通路后，COPD小鼠的炎癥反應得到改善，炎癥癥狀明顯改善減輕，實驗表明對Notch信號通路進行調控能夠對COPD發展進程起作用[11]。

支氣管哮喘（bronchialasthma）作為呼吸道疾病的一種在人們生活中十分常見，作為一種慢性疾病，慢性炎癥為該疾病的主要特征。研究發現Notch信號通路參與了哮喘的病理過程，炎癥反應、氣道高反應、氣道重塑及氣道血管重塑是哮喘的主要病理特點[12]。崇蕾等人在實驗中阻斷Notch信號通路發生作用，觀察實驗結果，證實抑制Notch信號通路的作用能夠改善哮喘的氣道炎癥[13]。周敏等進行的哮喘小鼠實驗中結果表明Notch1在支氣管哮喘發病環節中是起到促進作用，Notch的激活促進了哮喘的進程[14]。胡美等進行的實驗中也發現了Notch信號通路能調控哮喘小鼠氣道上皮下纖維化這一氣道重構現象,抑制Notch信號通路后減輕哮喘癥狀，改善了哮喘的氣道重塑[15]。

支氣管肺癌（lung cancer）是各類疾病中發病死亡率增長速度最快的疾病。目前肺癌的病因并不明確，有資料顯示，長期吸煙與肺癌的發生密切相關。在病理上其類型分為小細胞癌和非小細胞癌。研究表明，Notch信號在非小細胞肺癌中起促瘤作用，而在小細胞肺癌中起抑瘤作用[16]。上述研究表明Notch信號通路與肺部腫瘤的發生進展有關聯，加強對該通路的進一步研究具有重要的意義。由于Notch信號通路作用廣泛，目前對其研究的并不全面，但是就已經發現的通路作用來說，對于治療疾病具有重要意義，所以在呼吸疾病研究治療中也應該深入研究。

肺纖維化（pulmonary fibrosis）是間質性肺炎（Interstitial pneumonia）中的一種，間質性肺炎發病病因多樣，多種因素原因均可以引起該疾病的發生，由于肺炎的反復發作，最終會導致形成肺纖維化的出現。肺部纖維化出現后，瘢痕組織的形成出現導致肺部的器官功能受到影響，呼吸功能因此受到損害，隨之會嚴重影響人體呼吸的正常進行，導致呼吸困難衰竭，進而影響人們的正常生活。近年來，由于肺纖維化的嚴重影響，患病后患者生存期較短，最終導致死亡人數不斷上升，已經成為重大呼吸疾病之一，所以對該疾病的研究治療十分迫切。目前對于此疾病的治療手段和方法眾多，但是治療手段單一，效果并不明顯，尋找新的治療依據和方法十分重要。研究發現，Notch信號通路的作用與肺纖維化的發生進展存在關系，該通路參與了肺纖維化的病理過程。在肺纖維化的治療研究中，Notch通路的激活促進了肺間質纖維化的發生進展，而阻斷Notch信號通路則可以延緩肺間質纖維化的進程[17]。上述各種實驗結果都證實了Notch信號通路在慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌、肺纖維化等呼吸系統疾病中能夠作用于疾病的發生進展，調控該信號通路有助于多種呼吸系統疾病的治療。

4 研究展望

Notch信號通路在呼吸系統疾病的治療過程中具有影響廣泛、靶細胞多的特點。近幾十年來，隨著對Notch信號通路研究的不斷加深，Notch信號通路的作用不斷顯現，調控Notch信號通路能夠對多種呼吸系統疾病產生作用，有助于呼吸系統疾病的治療。對Notch信號通路的深入研究，具有重大實際意義和社會效益，能為防治呼吸系統疾病提供新的思路和方法。