羥氯喹治療IgA 腎病臨床研究

王超超 蔡小巧 姜 益 王文文 林勝芬 林永強

IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）是最常見的原發性腎小球疾病[1]，迄今為止，IgAN 發病機制仍未完全明晰，缺乏特異性治療方案。蛋白尿是腎功能下降的危險因素之一，低蛋白尿水平可延緩腎功能進展和降低終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）發生風險[2]。羥氯喹屬于4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，具有較好的免疫調節作用[3]。本研究觀察羥氯喹治療對IgAN 患者24h 尿蛋白定量和尿蛋白緩解率的影響，旨在為IgAN 的治療方案提供更多依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017 年1 月—2019 年6 月于浙江中醫藥大學附屬溫州中西醫結合醫院治療IgAN 患者32 例，按照隨機數字表法分為對照組和羥氯喹組，各16 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過，并符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2 納入標準 （1）腎臟活檢病理確診為IgAN 的住院或門診患者，病理診斷參照IgAN 牛津分型標準[4]：系膜細胞增生（M）：系膜評分≤0.5 為M0，＞0.5為M1；內皮細胞增生（E）：不存在為E0，存在為E1；節段性小球硬化/黏連（S）：不存在為S0，存在為S1；腎小管萎縮/間質纖維化（T）：0%～25%為T0，26%～50%為T1；（2）24h 尿蛋白定量0.5～2g；（3）血肌酐不超過133μmol/L；應用2012 年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）推薦的EPI 公式[5]估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞50mL·min-1·1.73m-2；（4）年齡18～75 歲；（5）患者自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）繼發性IgAN；（2）羥氯喹或氯喹過敏；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）腎動脈狹窄；（5）急進型腎炎綜合征；（6）合并其他腎炎；（7）近3 個月曾使用激素及免疫抑制劑；（8）合并視網膜疾病、糖尿病、惡性高血壓、紅斑狼瘡等結締組織疾病；（9）合并嚴重心、腦、肝等慢性疾病者；（10）依從性差，不能完成隨訪。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組予每日雙倍劑量腎素血管緊張素系統阻斷劑（renin angiotensin system inhibitors，RASI）等常規治療[6]，連續24 周。羥氯喹組在對照組基礎上口服羥氯喹片（上海中西制藥有限公司，規格：100mg；批號200362）200mg，1 天2 次，連續24周。實驗期間若患者血壓≥130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），加用非RASI 降壓藥物。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 臨床指標 分別于治療前及治療4、12、24 周檢測患者血壓、24h 尿蛋白定量、尿沉渣紅細胞計數、血肌酐、血鉀。24h 尿蛋白定量使用貝克曼5800 全自動生化儀考馬斯亮藍法測定；尿沉渣紅細胞計數使用OLYMPUS CX21 顯微鏡鏡檢；血肌酐、血鉀等生化指標使用貝克曼5800 全自動生化儀配套試劑盒檢測；采用EPI 公式評估eGFR。

2.2.2 不良反應 記錄患者用藥不良反應，包括眼部不適及視野缺損、藥物性肝損、胃腸道反應、藥物過敏反應等，分別于治療前及治療24 周檢測患者視野及眼底。

2.3 療效標準[7-8]尿蛋白緩解包括完全緩解和部分緩解，尿蛋白完全緩解定義為24h 尿蛋白定量＜0.3g；部分緩解定義為0.3g≤24h 尿蛋白定量＜3.5g，較基線下降50%以上。

2.4 統計學方法 應用SPSS 23.0 統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（） 表示，組內和組間比較采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、穿刺距入組時間及病理資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組IgA 腎病患者一般資料比較

3.2 兩組患者24h 尿蛋白定量比較 兩組患者治療前24h 尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療24 周后，羥氯喹組24h 尿蛋白定量明顯下降（P＜0.05），對照組無明顯變化（P＞0.05），組間24h 尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組IgA 腎病患者治療前后24h 尿蛋白定量比較（g/L，）

表2 兩組IgA 腎病患者治療前后24h 尿蛋白定量比較（g/L，）

注：對照組予每日雙倍劑量腎素血管緊張素系統阻斷劑等常規治療；羥氯喹組在對照組基礎上口服羥氯喹片；與本組治療前比較，aP＜0.05

3.3 兩組患者治療前后尿紅細胞計數、血肌酐、eGFR、血鉀、血壓比較 兩組患者治療前后及治療后組間比較，尿紅細胞計數、血肌酐、eGFR、血鉀、血壓差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3.4 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率比較 治療24 周時，羥氯喹組16 例中尿蛋白緩解9 例，其中5例患者獲得完全緩解，4 例患者獲得部分緩解。對照組16 例中尿蛋白緩解3 例，均為完全緩解。兩組尿蛋白緩解率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組IgA 腎病患者治療前后尿紅細胞計數、血肌酐、eGFR、血鉀、血壓比較（）

表3 兩組IgA 腎病患者治療前后尿紅細胞計數、血肌酐、eGFR、血鉀、血壓比較（）

注：對照組予每日雙倍劑量腎素血管緊張素系統阻斷劑等常規治療；羥氯喹組在對照組基礎上口服羥氯喹片；eGFR 為估算小球濾過率；1mmHg=0.133kPa

表4 兩組IgA 腎病患者治療前后尿蛋白緩解率比較[例（%）]

3.5 兩組患者不良反應比較 治療期間兩組患者均未出現眼部不適及視野缺損、藥物性肝損、胃腸道反應、藥物過敏反應等，治療24 周時檢測患者視野及眼底均未見異常。

4 討論

目前IgAN 的治療靶點在發病機制下游，包括保守治療與積極治療，保守治療包括RASI、控制血壓、調節血脂、改善循環、調整生活方式；積極治療包括糖皮質激素（或）聯合免疫抑制劑[9]，后者會增加不良反應風險。

羥氯喹可抑制抗原呈遞、阻斷Toll 樣受體（Tolllike receptors，TLRs）信號，減少細胞因子或趨化因子的分泌，可能改善IgAN 患者IgA 在腎小球系膜基質沉積和腎小球硬化，干擾腎病機制中的早期相，近年來被認為是一種有希望的、安全的降尿蛋白藥物[10]。羥氯喹抗蛋白尿作用可能略低于糖皮質激素，但治療更安全[11]。本研究顯示，羥氯喹組尿蛋白緩解率高于對照組，24h 尿蛋白定量較治療前明顯下降（P＜0.05），兩組患者治療前后及治療后組間比較，尿紅細胞計數、血肌酐、eGFR、血鉀、血壓差異均無統計學意義（P＞0.05），提示羥氯喹可增加尿蛋白緩解率，減少尿蛋白排泄，支持羥氯喹在IgAN 患者中的有效性和安全性。但羥氯喹組治療后24h 尿蛋白量與對照組組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），考慮與本研究入選患者的24h 尿蛋白在0.5～2.0g 之間，而且觀察時間短有關。綜上，羥氯喹治療IgAN 有降尿蛋白作用，但需要大規模長時間隨機對照研究進一步證實。