自身免疫性腦炎患兒免疫功能與近期預后的相關性分析①

王惠萍 段麗芬 孫 瑩 龔 燕 彭 俊

(昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650228)

自身免疫性腦炎泛指一類自身免疫機制介導的腦炎，機體針對神經(jīng)元產(chǎn)生自身免疫反應，該疾病可發(fā)生于各年齡階段，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎主要發(fā)病于青年與兒童[1]。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，自身免疫性腦炎僅次于感染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎，已成為腦炎的第三大病因，嚴重威脅人類健康[2]。由于自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，部分患者頭部MRI檢查未見明顯異常，早期診斷困難，嚴重影響患者疾病的恢復及預后[3]。目前，自身免疫性腦炎的發(fā)病機制尚未明確，但普遍認為與免疫功能紊亂有關，其臨床腦損傷呈不可逆性，患者多數(shù)預后不良[4]。現(xiàn)有自身免疫性腦炎的研究大多集中于疾病的早期診斷、臨床治療及預后分析，也有文獻報道自身免疫性腦炎患者體內(nèi)免疫功能特征，但患者免疫功能與其預后的相關性還有待深入探究[5,6]。本研究收集了自身免疫性腦炎患兒病例資料，回顧性分析患兒體內(nèi)細胞免疫和體液免疫功能情況與預后的關系，旨在為臨床自身免疫性腦炎的預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2016年1月～2018年12月于我院兒科神經(jīng)內(nèi)科確診為自身免疫性腦炎的患兒52例為觀察對象，年齡9個月～14歲，平均年齡(7.21±2.14)歲，其中男性35例，女性17例。納入標準：患兒存在明顯的精神障礙、癲癇發(fā)作、記憶障礙等癥狀，經(jīng)實驗室指標和影像學檢查確診為自身免疫性腦炎；具有1個或多個神經(jīng)與精神癥狀或臨床綜合征；臨床資料(體征和癥狀、輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸)完整；隨訪時間≥1年。排除標準：其他疾病引起的腦炎；觀察前存在糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑藥物治療史；合并血液、腫瘤和變態(tài)反應性等疾病；嚴重肝腎功能不全；不配合治療[7]。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準。獲取入組患兒近期隨訪資料(1年)，根據(jù)改良Ranking量表(modified Rankin Scale，mRS)評價患兒近期預后情況，分為預后良好組(mRS<3分)39例和預后不良組(mRS≥3分)13例[8]。

1.1.2儀器 全自動生化分析儀(型號AU5800)、流式細胞儀(型號Gallios)購自美國Beckman Coulter)。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患兒臨床基線資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療方案等，其中臨床表現(xiàn)有癲癇發(fā)作、言語障礙、意識障礙、精神行為異常、運動障礙、認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙(中樞性體溫、血壓、心率及通氣調(diào)節(jié)障礙)及局灶性中樞神經(jīng)功能障礙等。

1.2.2外周血免疫指標檢測 采集患兒空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用免疫比濁法、全自動生化分析儀檢測患兒血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平。采用流式細胞術檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD3、CD4、CD8及CD4/CD8)水平。

2 結果

2.1自身免疫性腦炎患兒臨床特點 臨床表現(xiàn)及體征：精神行為異常44例(84.62%)，癲癇發(fā)作31例(59.62%)，局灶性神經(jīng)癥狀及體征25例(48.08%)，意識障礙20例(38.46%)，肢體運動障礙19例(36.54%)，睡眠障礙16例(30.77%)，自主神經(jīng)癥狀12例(23.08%)，語言障礙10例(19.23%)，記憶力下降7例(13.46%)，認知障礙3例(5.77%)；前驅(qū)癥狀：感染36例(69.23%)，其中病毒感染5例，細菌感染31例；發(fā)熱33例(63.46%)，嘔吐24例(46.15%)，頭痛22例(42.31%)，咳嗽12例(23.08%)，腹痛腹瀉8例(15.38%)，頭暈7例(13.46%)。基礎疾病：癲癇5例(9.62%)，腦性癱瘓2例(3.85%)，頭部外傷史1例(1.92%)。發(fā)病特點：急性42例(80.77%)，亞急性10例(19.23%)。實驗室檢查：血紅蛋白降低12例(23.08%)，白細胞計數(shù)升高19例(36.54%)，C反應蛋白升高40例(76.92%)，腦脊液白細胞計數(shù)升高22例(42.31%)，腦脊液蛋白增高17例(32.69%)，腦脊液細胞學無明顯異常16例(30.77%)。影像學表現(xiàn)：頭部MRI顯示邊緣系統(tǒng)受累20例(38.46%)，其中一側(cè)邊緣系統(tǒng)受累11例(55.00%)，兩側(cè)邊緣系統(tǒng)受累9例(45.00%)；腦電圖異常34例(65.38%)。

2.2不同預后患兒臨床資料比較 兩組患兒年齡、意識障礙、認知障礙、入住PICU、入院mRS≥3分及病前免疫狀態(tài)資料差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組患兒性別、其他臨床表現(xiàn)及體征、發(fā)病特點、抗體陽性、抗體類型、實驗室檢查、影像學表現(xiàn)及治療方案資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較例(%)]Tab.1 Comparison of clinical data of children between two

2.3多因素Logistic回歸分析 將上述有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)意識障礙(OR=1.430，95%CI：1.019～2.008)、入院mRS≥3分(OR=1.376，95%CI：1.013～1.868)及緩解期免疫狀況(OR=1.573，95%CI：1.123～2.204)均是患兒預后的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 患兒預后的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of children′s prognosis

2.4不同預后患兒免疫指標比較 預后不良組IgA、IgG及IgM水平增高更為顯著，均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；預后不良組CD3、CD4水平均低于預后良好組(P<0.05)，預后不良組以CD4降低和CD4/CD8比值降低更為顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫指標比較Tab.3 Comparison of immune indexes of children between two

2.5相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，外周血CD4/CD8水平與mRS評分呈負相關(r=-0.574，P<0.001)，而其他免疫指標與mRS評分無顯著相關性(P>0.05)，見圖1。

圖1 免疫指標與患兒mRS評分的相關性Fig.1 Correlation between immune indexes and mRS scores

3 討論

相較于成年患者，自身免疫性腦炎患兒臨床表現(xiàn)、抗體水平、治療方案及預后情況均存在較大差異[8]。本研究納入患兒臨床表現(xiàn)多為精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征，可能是邊緣葉、顳葉、額葉等受損所致，且急性發(fā)病比例較高，常伴有前驅(qū)性感染，與既往報道結論相符[9]。提示臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征為突出表現(xiàn)的患兒需要警惕自身免疫性腦炎發(fā)生，同時需注意篩查和排除全身腫瘤和顱內(nèi)腫瘤。

自身免疫性腦炎患兒常會遺留神經(jīng)癥狀、精神行為異常、記憶力下降等，致殘、致死風險較高，因此分析其預后影響因素十分必要。Dong等[10]研究報道，患兒臨床癥狀及體征與預后關系密切。本研究顯示，意識障礙是影響患兒預后的獨立危險因素，原因可能為意識障礙患兒咳嗽反射減弱加大患兒感染風險，導致不良預后。因此，對于存在意識障礙的患兒應加強臨床護理，避免感染而加重病情。當患兒出現(xiàn)意識障礙、頻繁癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)、肢體運動障礙及中樞性通氣障礙時，需要入住PICU[11]。本研究預后不良患兒均入住PICU，且入院mRS≥3分也是預后獨立影響因素，提示病情嚴重患兒應給予多學科綜合治療，改善臨床癥狀。本研究初步隨訪資料顯示緩解期免疫功能異常患兒常伴有明顯的自主神經(jīng)癥狀或中樞性通氣障礙，可能引起此類患兒預后不良。但預后與其抗體類型無關，與既往報道結果不符[12]。可能原因為：①本研究納入患兒抗體類型較少；②部分患兒病例資料中缺少抗體檢測資料。急、慢性感染誘發(fā)的腦部實質(zhì)性T細胞浸潤是自身免疫性腦炎的主要病理學基礎，T淋巴細胞主要介導細胞免疫，其表面有大量特異性識別抗原，參與抗原識別、清除異體抗原等免疫反應[13]。CD3細胞的主要功能是傳遞抗原信息，激活早期免疫反應。CD4是調(diào)控免疫反應的關鍵細胞，可促進免疫細胞增殖、分化。CD8屬于細胞毒性T細胞，可特異性殺傷靶細胞，其功能與CD4細胞相反，CD4/CD8水平可動態(tài)反應機體免疫狀態(tài)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，T細胞水平及數(shù)量在自身免疫性腦炎患者中下調(diào)[14]。本研究顯示，預后不良組CD3、CD4水平均低于預后良好組，且預后不良組以CD4水平降低和CD4/CD8比值降低更為顯著，提示細胞免疫與患兒預后有關。免疫球蛋白存在于人體血清和體液中，是B淋巴細胞產(chǎn)生的特異性抗體，可反映體液免疫功能[15]。本研究中預后良好組IgA、IgG及IgM水平均低于預后不良組，說明不良預后患兒的體液免疫處于亢進狀態(tài)，史肖鶴等[16]研究指出，自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)體液免疫功能紊亂，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)共同作用的結果，但具體影響機制尚未闡明，有待深入分析。相關性分析結果顯示，患兒外周血CD4/CD8水平與mRS評分呈負相關，進一步說明患兒細胞免疫狀態(tài)與其預后情況密切相關，CD4/CD8是患兒預后評估的潛在指標。但本研究屬于回顧性研究，且觀察病例數(shù)較少，后期將努力設計前瞻性、大樣本研究方案繼續(xù)探討上述免疫指標對自身免疫性腦炎患兒預后的具體評估作用。

綜上所述，意識障礙、入院mRS≥3分及緩解期免疫異常均是自身免疫性腦炎患兒預后的獨立影響因素，且外周血CD3、CD4水平顯著降低及IgA水平顯著增高與預后不良有關。