晚期化療耐藥的非小細胞肺癌切除患者應用舒尼替尼的療效及對患者免疫功能的影響①

孫珍貴 鐘云華 程玉生

(皖南醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，蕪湖 241000)

肺癌按細胞分化程度和形態特征可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)[1,2]。其中，非小細胞肺癌約占肺癌總量80%，具有早期快速轉移和侵襲性生長的特點，極易發生淋巴結轉移，死亡率高、臨床預后差[3,4]。大部分NSCLC患者在確診時已經屬于晚期，晚期非小細胞肺癌無法進行手術治療，只能使用傳統化療和局部放療，用以暫時緩解臨床癥狀，一定程度上延長患者的生存期，中位生存期平均僅為12～14 個月[5,6]。有研究證實，50%以上的NSCLC患者體內呈現表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)異常高表達，與癌癥的惡化程度有關；而表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一類療效確切、毒副作用小的靶向治療藥物，可阻斷 EGFR信號通路從而發揮抗腫瘤作用,為治療晚期NSCLC提供了新的選擇。一項 Ⅱ 期臨床研究結果顯示，使用舒尼替尼對晚期 NSCLC 治療的反應率為11%[1]。該藥物能有效地阻斷新生血管形成以及抑制腫瘤的生長能力，且抗瘤譜較廣，在抗腫瘤領域中的應用前景良好。本研究探討晚期肺癌切除患者應用舒尼替尼的療效及對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取皖南醫學院第一附屬醫院和云南省第一人民醫院2018年1月至2019年1月期間收治的100例晚期NSCLC患者，經病理診斷為晚期(ⅢA～ Ⅳ期)NSCLC。入選標準：①經組織學或者病理學診斷；②化療后，未起到明顯作用的患者；③治療前患者血常規、肝腎功能均正常。所有患者給予常規肺癌切除術。術前同患者及家屬溝通術后采集血液標本及組織標本行基因檢測分子靶向治療事宜，其中50例患者同意該方案，行血液及組織標本基因檢測，均未發現明顯基因突變征象，作為觀察組，予以舒尼替尼治療。50例患者因經濟方面原因拒絕該方案，作為對照組，給予常規化療(多西他賽聯合順鉑治療)。對照組患者中男27例，女23例，平均發病年齡(59.16±12.55)歲，鱗癌26例，肺腺癌24例。觀察組患者組中男25例，女25例，平均發病年齡(58.63±12.41)歲，鱗癌28例，肺腺癌22例。通過比較兩組患者的性別和年齡等一般臨床資料，其組間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經我院倫理委員會審查后批準，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.2試劑與儀器 多西他賽、順鉑(齊魯藥業有限公司)；舒尼替尼(美國輝瑞公司，生產批號：H20171143)。流式細胞儀(Guava EasyCyteTM8HT);全自動生化分析儀(東芝TBA40)；電化學發光全自動免疫分析儀(Roche Elecsys 2010)。

1.2方法

1.2.1治療及給藥方法 對兩組患者進行腫瘤肺葉切除和系統性淋巴結清掃。患者取側臥位，取腋前線第4肋間為主操作孔，腋后線第7肋間為副操作孔。取腋中線第7肋間為胸腔鏡觀察口，進腔鏡頭后，觀察并調節操作孔定位。探查后，首先游離肺葉間裂，顯露肺動脈并分別縫扎處理肺葉動脈各分支。游離肺葉靜脈，使用腔鏡下血管切割閉合器處理。最后游離支氣管，用腔鏡下支氣管切割閉合器處理。若左肺發生病變，則進行第5、 6、 7、 8、 9、 10、 11組淋巴結清掃；若右肺發生病變，則進行第2、4、 7、 8、 9、 10、 11組淋巴結清掃。

對照組：給予劑量75 mg/m2的多西他賽，采用靜脈滴注方式每周進行一次化療，連續三周為一個療程。順鉑亦采用靜滴，每次75 mg/m2，每3周一次，連續給藥4次為一療程。觀察組：口服舒尼替尼(50 mg/d，1 次/d)，14 d為一周期，服藥直至病情進展或死亡或出現不可耐受的不良反應而終止治療。

1.2.2T淋巴細胞亞群檢測方法 收集3 ml兩組患者的空腹靜脈血。2 000 r/min低溫離心15 min，取上清液用于下一步檢測。采用單克隆抗體免疫熒光標記法，用流式細胞儀檢測血液中T淋巴細胞亞群(包括CD8+、CD4+、CD3+)的水平，并計算CD4+/CD8+的比值。

1.2.3CEA、CYFRA 21-1和TSGF檢測方法 收集兩組患者的空腹靜脈血3 ml。2 000 r/min低溫離心15 min，取上清液用于下一步檢測。全自動生化分析儀測定患者血清樣本中TSGF的濃度；電化學發光全自動免疫分析儀檢測患者血清樣本中CEA和CYFRA 21-1的濃度。所有實驗操作均按試劑盒說明進行。正常CEA、CYFRA 21-1和TSGF參考值為：CEA<10 ng/ml，CYFRA 21-1<3.3 ng/ml，TSGF<64 U/ml。

1.2.4評價指標 依據實體瘤療效評價標準(RECIST)評估臨床療效。完全緩解CR和部分緩解PR計為有效，穩定SD和進展PD計為無效。評定方法：①完全緩解(CR)，化療后持續1個月腫瘤完全消失；②部分緩解(PR)，病灶基線長徑總和縮小≥30%；③穩定(SD)，縮小未達PR或增加未達PD；④進展(PD)，病灶基線長徑總和增加≥20%或出現新病灶。

生存質量：采用SF-36量表和卡氏KPS評分評價各組患者治療前后生活質量，滿分均為100 分，分數越高生活質量和健康水平越高。

無疾病進展生存期(progression free survival,PFS)是指患者從首次用藥到觀察到有客觀證據證實的疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔(以發生在先的事件計算)。在數據截止時，尚未進展或死亡以及研究中失訪的患者均以其最后一次參加腫瘤評價的日期計算。

總生存期(overall survival,OS)指患者首次用藥至死亡的時間。在數據截止日，尚生存的患者或在研究中失訪的患者，均以其最后一次聯絡的日期作為截尾數值進行分析。

緩解期，自開始判斷 CR 或 PR 起至腫瘤出現復發或進展的時間。疾病進展時間(time to progress，TTP)為自治療開始至腫瘤進展的時間。

2 結果

2.1患者臨床療效的組間比較 與對照組相比，觀察組患者的總有效率和疾病控制率顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的組間比較[n=50，例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients[n=50，n(%)]

2.2兩組患者發生不良反應的情況 與對照組相比，觀察組發生不良反應(皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲減退、白細胞減少及血小板減少)發生的概率顯著減少，差異具有統計學意義(P<0.05)，對照組腹瀉、皮疹發生率稍高于觀察組，但差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組左室功能障礙不良反應雖稍多于對照組，但差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組患者發生不良反應的情況比較[n=50，例(%)]Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups of patients[n=50，n(%)]

2.3兩組患者T淋巴細胞亞群比較 與治療前相比，治療后對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達顯著升高(P<0.05)，而CD8+表達水平則顯著下降(P<0.05)。此外，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達水平較治療前顯著升高(P<0.05)，而 CD8+表達顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群比較Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets in two groups of

2.4兩組患者血清中腫瘤標志物比較 治療前后兩組患者的CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平顯著降低，均有顯著差異(P< 0.05)。治療后，與對照組相比，觀察組患者血清中CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平下降更為顯著，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者血清中腫瘤標志物比較Tab.4 Comparison of tumor markers in serum between two groups of

2.5兩組患者生存期比較 觀察組患者帶瘤中位緩解期、無疾病進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和疾病進展時間(TTP)明顯優于對照組患者，兩組之間的差異比較具有統計學(P<0.05)，見表5。

3 討論

肺癌作為目前世界上發病率和病死率均較高的惡性腫瘤，患者五年生存率僅在5%～12%之間[7,8]。舒尼替尼是典型的EGFR受體靶向治療藥物，其主要作用機制是與細胞表面的EGFR-TK競爭性結合，阻止下游酪氨酸激酶的信號通路傳導，促進癌細胞凋亡，并對癌細胞的擴散與增生起到明顯的抑制作用，以發揮抗癌作用[9,10]。舒尼替尼作為目前臨床應用較為廣泛的治療晚期非小細胞肺癌的首選二線藥物，還能夠明顯控制晚期非小細胞肺癌的進展，提高腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性，增加化療效果，延長患者的生存期，改善患者生活質量，延遲臨床癥狀的進展[11,12]。T 細胞及其亞群(CD8+T、CD4+T、CD3+T)是調節機體細胞免疫反應的T細胞表面分化抗原，在免疫應答中具有重要的調控作用[13]。正常情況下各淋巴細胞亞群之間相互制約、相互協調，保持動態平衡，而CD4+T和CD8+T相互拮抗，維持機體免疫功能的穩定和平衡[14,15]。

本研究結果表明，與對照組患者相比，觀察組患者的總有效率(68.00%)和疾病控制率(86.00%)顯著升高(P<0.05)。治療后，觀察組患者CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組患者生存評分明顯提高，觀察組不良反應明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組患者帶瘤中位緩解期、無疾病進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和疾病進展時間(TTP)明顯優于對照組(P<0.05)，說明舒尼替尼臨床療效顯著高于經典化療治療，而不良反應并未提高，說明其治療晚期非小細胞肺癌的安全性較高。本研究結果表明，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達顯著升高，而 CD8+表達顯著下降(P<0.05)。說明應用舒尼替尼治療后，可有效改善非小細胞肺癌晚期患者體內的免疫功能，臨床療效優于傳統治療，觀察組患者外周血T淋巴細胞亞群數量增多、T 細胞功能增強，能提高患者身體機能，并顯著提高患者的生活質量評分，改善患者身體素質，促進疾病恢復。但本研究時間范圍較窄，下一步將對患者進行繼續隨訪觀察，并進一步增加樣本量，從而減少偏倚。

本次研究表明，晚期肺癌切除患者應用舒尼替尼的臨床療效顯著，不良反應較少，可有效改善患者免疫功能，值得臨床推廣。