一種芳香腈衍生物的技術研究

蒙健(江蘇維尤納特精細化工有限公司，江蘇 新沂 221400)

0 引言

現代化有機物合成中，合成氰基化合物主要方法是氰基單元同過渡金屬催化的芳香型鹵代物交叉偶合及芳香烴利用C-H鍵活化氧化偶聯各氰基單元。但是，在大部分偶聯反應過程中，所用金屬試劑應對氧和水敏感。所以，進行廉價、穩定催化體系的開發，并在交叉偶聯的反應中進行應用極具挑戰性。相比之下，脫羧的偶聯反應中，底物為羧酸鹽或者羧酸，CO2為其副產物。脫羧反應中，金屬交換無需任何強堿，所以應用范圍較廣，多數官能團均可適用。經過不斷深入研究，有機物合成的重要手段就是脫羧偶聯，腈化合物合成中，利用一鍋法和氰化脫羧串聯等合成方法，將會取得更好的效果。

1 過渡金屬催化物化反應機理

1.1 氰化反應

(1)M-CN偶合反應。有機氰化物合成常用方法是Aryl-X銅、鎳、鈀等過渡金屬催化芳香型鹵化物氰基化，有機合成過程中，KCN、CuCN、NaCN等，氰基單元比較常用，芳環電子效應與其反應的活性關系密切，當供電子基團(如甲氧基)與芳環相連時，芳環電子云的密度在供電子的效應下增加，不容易使鹵素剝離，降低反應的效率。反之，當吸電子基團(如硝基)與芳環相連時，芳環電子云的密度受拉電子的效應下降低，溫和條件下，鹵素X容易剝離。同時，芳環間鍵能和鹵素X也對反應造成影響，其保持I≈OTf＞Br＞Cl的反應活性。鑒于Aryl-X間容易插入鈀，過渡態的Aryl-X形成，再者，鑒于鈀對于濕度和空氣的敏感度不高，通常被用作Aryl-X活化催化劑得到應用。由于鎳催化劑的價格較低，且配位中心具有較高的活性，也比較常用。此外，適當配體和銅生成的配合物活性較高，一定情況下，可對芳香型鹵化物氰基化進行催化。過渡金屬催化氰基化反應如圖1所示：

圖1 過渡金屬催化氰基化反應

(2)C-CN斷裂反應。芳香型腈化合物合成常用方法是過渡金屬催化氰化物作為氰源同芳香型化合物氰化。由于C-CN鍵盤發生斷裂后有CN單元生成，繼而進行芳香型化合物的氰化，近年來在有機合成中得到引用。Sp’C-CN鍵斷裂反應通常是炔基氰化合物，反應中此類化合物會有大量副產物生成，因此反應效率較低，反應條件復雜，選擇性低。Sp2C-CN斷裂氰化反應如圖2所示：

圖2 Sp2C-CN斷裂氰化反應

(3)其他氰源反應。三甲基氰硅烷作為氰化試劑常被應用，氧化劑和催化劑為三氟醋酸碘苯，室溫下對二氯甲烷進行攪拌，促使吲哚衍生物氰化，由于三價碘活性較高，可將吲哚雜環C-H鍵活化，繼而完成氰基化，但是此反應的目標生成物的產率和環境的選擇性不高，該項技術的應用很大程度上受到了限制。TMSCN氰源+吲哚衍生物的氰化反應如圖3所示：

圖3 TMSCN氰源+吲哚衍生物氰化反應

1.2 脫羧反應

(1)C-C偶聯反應。化工原料中，羧酸的價格比較低廉，新的C-N或C-C鍵可通過C-H鍵直接反應或者鹵代化合物和脫羧反應直接構建而成，該種合成方法綠色環保，所以社會上對于脫羧偶聯反應關注程度較高。C-C鍵偶聯反應的原子具有較高的經濟性和合成率受到社會的關注，目前已經是有機合成C-C鍵重要工具，選擇性和合成效率較高，其結構型式為特殊的精細骨架。通常而言，僅惰性較強的烷烴應當活化，而實際上，含有C-H鍵化合物，用過渡金屬催化取代堿性反應效率更高。C-H鍵使用過程中，涉及到的金屬反應應當根據化學計量。在中性、溫和的條件下，利用催化劑發生偶聯反應，常規情況下，對堿或無選擇性的官能團來說，該種方法比較重要。

(2)C-N偶聯反應。大部分脫羧反應在生成C-C鍵反應中得到應用，僅有少數應用在合成C-X鍵中。新型催化劑應用越來越廣泛，脫羧的反應條件也逐漸溫和，反應的選擇性和產率也逐漸增高，反應底物普適性不斷擴大。未來發展中，以脫羧為基礎的C-N鍵的構建反應逐步完善，在脫羧反應中C-N鍵的構建反應也越來越多。

2 吲哚腈衍生物合成反應技術分析

芳香型氰化合物中，吲哚腈衍生物在染料、農藥以及藥物合成等領域作用重大，特別是藥物合成中，3-氰吲哚衍生物是其核心結構，通常用在抗癌藥物、雌激素受配體、乙酰輔酶、黃嘌呤氧化酶、丙型肝炎等抑制劑合成中得到應用。目前C-H鍵的官能團與CN單元偶聯的方法最為經濟，然而此過程所使用的MCN試驗劑具有毒性，而C-CN鍵生成的CN單元增加了C-H鍵氰基化的優勢，無需經過芳香型鹵代物，所使用的腈源無毒，該合成方法綠色環保，非常具有開發價值。

2.1 氰化技術分析

(1)優化實驗。試驗所用的安全腈源為乙腈，進行N-甲吲哚氰化。采取醋酸銅/醋酸鈀催化系統，在酸的作用下進行反應，對“CN”單元是從乙腈中提煉而來給予證明，并對反應條件進行優化。由數據分析可知，苯甲酸同乙酸和苯乙酸相比效果較好。由此說明同脂肪鏈乙酸相比，芳香環羧酸的效果更好些，主要原因是芳香環羧酸配位效果較好，苯乙酸和苯甲酸二者的效果差異較小，因此添加劑可選擇廉價的苯甲酸。通過實驗證明“CN”的唯一來源是乙腈，可以利用C-CN鍵的斷裂，直接氰化吲哚衍生物。

(2)優化反應時間。以實驗優化為基礎，進行空白實驗設計，對反應受酸、鈀和銅的影響進行研究。在無銅或者鈀參與的情況下，無法進行反應，并且銅用量逐漸減少，目標產物生產率也隨之降低，無酸催化的情況下，可以進行反應，但產率有所下降。由實驗可知，在Air或者N2下，反應均無法進行。有文獻指出，在空氣氛圍內，乙價銅可將乙腈剪斷，有-CN生成，-CN通過二價銅加至目標底物之上。經過系列探索研究，在實際反應中，出現的反應現象不同于該文獻報道。通過時間梯度探索反應，反應的產率不高，但是在經過24h反應后，原料幾乎被完全轉化或者遭到破壞，以此為基礎尋找可能存在于反應當中的中間體，找到反應速率的規律。當經過9h反應后，反應速率緩慢，而原材料的減少速度依舊很快，導致該后果的原因可能是反應過程中，在目標產物生成時，有一定競爭反應存在。

(3)優化銅源。實驗表明，同其他銅鹽相比，醋酸銅和氧化亞銅催化效果比較優越，由于亞銅保存難度較大，因此后期實驗探索中的基本銅源可選擇醋酸銅。

(4)優化酸源。簡單篩選無機酸，由于苯酸具有良好的催化效果，因此可作為反映酸源。

(5)優化酸強度。酸性環境下，由于N-甲吲哚易酸解，因此應對反應產率受體系酸量的影響進行分析，同時體系中存在DMF，體系的酸強度降低，所以在對酸量進行研究的過程中，應當將DMF的影響排除，單一溶劑為乙腈。同時，高溫情況下底物消耗會加劇，因此降低反應溫度至110℃，延長反應時間至48h，由實驗可知，降低體系酸性，可有效提升產物產率。

(6)優化溶劑體系。某些反應中，混合溶劑具有促進作用，因此可對反應受混合溶劑的影響進行分析。由研究數據表明，當DMF/CH3C比例為1：3的情況下，對反應起到很好的促進效果。通過對DMF和乙腈比例的調配，對提高產率同反應中DMF生成氰單元達到氰基化的目的進行論證，最終發現DMF具有促進反應的作用，然而由試驗發現，這種促進作用產生的原因并非是DMF生成的氰單元直接造成的。

(7)優化氰化反應。氰基單元主要作用是將C-CN鍵剪斷，用模板底物用N-芐基吲哚，針對該過程中，甲基C-N鍵是不是遭到破壞進行研究，首先對反應受溫度的影響進行考察，發現在溫度為150℃時，目標產物產率高于130℃時的產率，差別不大，并且150℃情況下，原料被完全破壞或者轉化，由此可見，最有反應溫度為130℃。選擇鈀源為具有較好催化效果的氯化鈀和醋酸鈀，當DMF/CH3CN為1/3時，目標產物可取得相對較優的產率。反應中，鈀用量控制在5%時反應效果較好，使用催化效果較好的硫酸銀可提高至65%的產率。

3 吲哚sp2C-H氰基化反應合成以及底物拓展

3.1 氰基化反應及合成

利用烏爾曼反應進行相應底物的制備和吲哚N上面的氫偶聯鹵代烴合成吲哚化合物，稱12mmol 0.67g的氫氧化鉀和10mmol 1.17g的吲哚放入兩口圓底的燒瓶/100mL的Schlenk管中，N2環境下加入溶劑DMF20mL，室溫條件下，進行0.5-1h的攪拌，等到氫氧化鉀完全溶解以后，利用N2進行保護，將12mmol 1.4mL的溴化芐緩慢加入，完成反應后再將去離子水30mL加入并進行攪拌，0.5h后CH2Cl2萃取，并進行有機相合并，然后用去離子水對DMF進行洗滌，干燥后重結晶，最終得到1.83g的目標產物，達到88%產率。按照該方法可合成制備其他的氮取代底物，如果不能進行重結晶，可用EA/PE為1/10的柱層析進行過柱分離。

3.2 反應底物的擴展

基于最優反應條件，對廣泛性和普遍性的催化體系進行驗證，通過不同吲哚衍生物的更換，實現底物擴展，同時也對反應效果受各取代基的影響進行考察，標準環境下拓展底物。由實驗數據可知所取得的產率不夠滿意，空間效應和電子效應影響不大。通常情況下，可獲取3-位取代氰化合物，然而嘧啶基或吡啶基等氮導向基為氮保護基團時，可獲得C2-氰化產物。

4 結語

4.1 結論

氧氣環境下，研發一例sp2C-H吲哚衍生物活化及過渡金屬催化sp3C-CN鍵斷裂利用氧化脫氫進行偶聯，最終實現氰化反應。金屬氰化物具有較高的毒性，反應腈源為乙腈，同毒性較高的金屬氰化物相比，乙腈綠色、低毒，氧化劑為氧氣，吲哚3-位和2-位選擇性高的氰化反應得以實現，當嘧啶基或者吡啶基等導向基為氮取代保護基時，可誘導制備2-位取代氰化合物，否則，不含該類導向基的時候，可選擇性地制備3-位取代氰化合物，可取得24%～65%的反應產率。

4.2 未來展望

金屬催化通過分子氧為氧化劑C-C鍵的斷裂反應的研究尚處于初始階段，針對催化機理的探究比較淺顯，基于此，可從以下幾個方向進行深入研究：進行各種酶催化氨酸類配體進行設計，對應用C-C鍵斷裂的范圍給予擴展，并將其逐漸實現其可設計性和可控制性；借助廉價氧氣/金屬催化體系氧化C-H鍵實施氧化，可使C-H 的應用范圍得到拓展，對高效偶聯反應的開發進行嘗試。