核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者發生原發性肝癌的危險因素分析

王桂芬

【摘要】 目的 探討核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎（CHB）患者發生原發性肝癌（PLC）的危險因素。方法 62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者， 將其中進展為PLC的患者作為PLC組（21例）， 未發展為PLC的患者作為非PLC組（41例）。對兩組患者的臨床基本資料進行收集與整理， 分析核苷（酸）類似物抗病毒治療的CHB患者發生PLC的危險因素。結果 PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。PLC組的乙肝病毒基因（HBV-DNA）陽性及乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學應答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后肝臟硬度值（LSM）<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發生PLC的危險因素（P<0.05）。結論 核苷（酸）類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM<12 kPa均為導致PLC的獨立危險因素， 臨床需針對以上人群進行重點監測與干預， 以降低PLC的發病風險。

【關鍵詞】 核苷（酸）類似物;慢性乙型肝炎;抗病毒治療;原發性肝癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.31.020

原發性肝癌（primary liver cancer， PLC）是臨床常見的惡性腫瘤之一， 來源于肝臟上皮細胞， 具有起病隱匿、發病快、致死率高等特點， 已成為世界范圍內排名第三的腫瘤致死因素[1]， 嚴重威脅著患者的生命健康。目前， PLC的致病原因尚不明確， 其發生是由多因素、多階段以及多基因綜合作用的結果。據臨床研究顯示， 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染引起的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是導致PLC發生的重要原因之一[2]。在我國， 絕大部分的PLC患者通常伴有HBV感染的情況， 而在HBV感染者中一旦合并肝硬化， 其進展為PLC的風險將大大增加， 這也是我國PLC患者偏多的主要原因[3]。目前， 臨床多采用核苷（酸）類似物作為CHB患者的抗病毒治療方式， 通過抑制HBV病毒的復制控制肝臟炎癥的發展， 從而降低PLC的發病風險。但隨著臨床研究的不斷深入， 大部分CHB患者在經過核苷（酸）類似物治療后雖在一定程度上減少了PLC的發病率， 但卻無法完全阻斷該疾病的發生， 且近年來我國PLC的發病率仍一直居于世界前列， 其新發病例也呈現出不斷上升的發展趨勢[4]。在此， 本文回顧性分析了62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者的資料， 對其發展為PLC的危險因素進行了探討， 以期盡可能減少PLC的發生風險。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年2月～2019年2月本院62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者， 將其中進展為PLC的患者作為PLC組（21例）， 未發展為PLC的患者作為非PLC組（41例）。納入標準：①經臨床確診， 符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關診斷標準[5]， 且資料完整;②連續采用核苷（酸）類似物抗病毒治療至少12個月;③所有患者均按時接受隨訪與檢查。排除標準：①合并丙型病毒性肝炎、藥物性肝炎及其他免疫缺陷疾病的患者;②抗病毒治療前或治療后12個月內出現PLC的患者;③伴有其他腫瘤疾病的患者;④無法保持定期隨訪及檢查的患者。

1. 2 方法 對兩組患者的臨床基本資料進行收集與整理， 包括性別、年齡、肝癌家族史、糖尿病病史、飲酒史（超過5年）等， 并對其病毒性指標進行檢測， 包括HBV-DNA、HBeAg以及早期病毒學應答等結果， 同時比較兩組基線肝硬化狀態以及5年后的LSM。分析核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發生PLC的危險因素。

1. 3 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件處理數據。計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。對單因素結果的變量進行多因素Cox回歸分析， P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組基本資料比較 PLC組中 男性占比為90.5%（19/21）， 女性占比為9.5%（2/21）;年齡>50歲的患者占比為76.2%（16/21）;存在肝癌家族史的患者占比為19.0%（4/21）;存在飲酒史（超過5年）的患者占比為42.9%（9/21）;伴有糖尿病病史的患者占比為42.9%（9/21）。非PLC組中男性占比為61.0%（25/41）， 女性占比為39.0%（16/41）;年齡>50歲的患者占比為29.3%（12/41）;存在肝癌家族史的患者占比為2.4%（1/41）;存在飲酒史（超過5年）的患者占比為17.1%（7/41）;伴有糖尿病病史的患者占比為48.8%（20/41）。PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;但兩組糖尿病病史比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者病毒學指標比較 PLC組的病毒學檢測結果中， HBV-DNA為陽性的患者占比為19.0%（4/21）， HBeAg陽性的患者占比為33.3%（7/21）， 24周病毒學應答患者占28.6%（6/21）。非PLC組的病毒學檢測結果中， HBV-DNA為陽性的患者占比為2.4%（1/41）， HBeAg陽性的患者占比為12.2%（5/41）， 24周病毒學應答患者占比為58.5%（24/41）。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學應答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。

2. 3 兩組肝硬化情況比較 PLC組中初始治療時確診為肝硬化的患者占比為47.6%（10/21）， 治療5年后肝臟硬度檢測值（LSM）<12 kPa的患者占比為33.3%（7/21）。非PLC組中初始治療時確診為肝硬化的患者占比為4.9%（2/41）， 治療5年后 LSM值<12 kPa的患者占比為9.8%（4/41）。PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%， 差異均具有統計學意義（P<0.05）。

2. 4 核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發生PLC的多因素分析 經多因素Cox回歸分析顯示， 以進展為PLC為因變量， 性別[OR=6.432、P=0.124、95%CI=（3.027， 12.283）]、年齡[（OR=7.082、P=0.013、95%CI=（4.326， 11.534）]、家族肝癌史[（OR=5.048、P=0.086、95%CI=（2.758， 10.428）]、飲酒史[（OR=5.063、P=0.086、95%CI=（3.578， 9.686）]、24周病毒學應答[（OR=4.869、P=0.102、95%CI=（2.164， 7.538）]、 HBeAg陽性[（OR=4.576、P=0.095、95%CI=（2.541， 9.046）]、HBV-DNA陽性[（OR=5.725、P=0.072、95%CI=3.276， 7.517）]、基線肝硬化[（OR=6.758、P=0.008、95%CI=3.253， 11.682）]、治療5年后LSM值[（OR=7.062、P=0.011、95%CI=4.849， 12.037）]。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發生PLC的危險因素（P<0.05）。

3 討論

近年來， CHB患者采用核苷（酸）類似物進行抗病毒治療的應用效果已獲得臨床的廣泛認可， 已成為增加CHB患者生存幾率的重要手段[6]。但據臨床研究表明， 采取核苷（酸）類似物進行抗病毒治療并不能完全阻止CHB患者出現PLC的風險[7]。CHB患者在接受口服藥物抗病毒治療5年后仍有發生肝細胞癌（HCC）的風險， 其IE難以預測。且據雅典大學醫學院（Papatheodoridis）等完成的一項研究表明， 成年CHB患者使用口服藥物抗病毒治療5年后的HCC風險取決于年齡、基線肝硬化狀態以及5年后的肝臟硬度值。在此， 本文回顧性分析了62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者的資料， 對其發展為PLC的危險因素進行了探討。

本次研究發現， PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學應答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%;差異均具有統計學意義（P<0.05）。經過多因素Cox回歸分析顯示， 年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發生PLC的危險因素（P<0.05）。在以上的分析中， 性別這一變量可能與男性體內雄激素水平及吸煙飲酒不良生活習慣等因素的影響有關， 可增加PLC的發生風險。但另有大量研究表明， 抗病毒治療后的女性CHB患者出現肝癌的發病風險與全年齡段的男性患者并無顯著差異。因此該相關性仍有待于進一步研究。此外， 研究還顯示， 飲酒史、肝癌家族史等因素與PLC的發生率也具有密切的聯系。大量研究表明， 酒精的過量攝入可引起肝細胞脂肪的變性及壞死， 進而造成酒精性脂肪肝及酒精性肝炎的出現[8]， 且在CHB患者中， 其肝臟代謝等功能往往弱于常人， 長期的大量飲酒可導致病情的進一步發展， 增加PLC的發生風險[9]。且大量研究顯示， PLC具有家族聚集性的特點， 因此， 肝癌家族史對CHB患者的預后往往存在重要的影響。但此類研究條件往往受到東西方及個體素質等差異的影響， 其結果存在一定的爭議性。

HBV感染是PLC發生的常見原因， 而HBsAg陽性則是HBV感染的重要標志， 該現象通常表示患者體內的HBV-DNA復制情況較為活躍， 傳染性強[10]。在接受抗病毒治療的CHB患者中， HBV-DNA轉陰后是否出現HBsAg轉陰是評價其療效的重要參考指標， 若在抗病毒治療中一直未出現HBsAg轉陰， 則其進展為 PLC的風險將明顯增加[11]。目前國內大部分研究將HBV-DNA低于最低檢測值視為發生病毒學應答， 其中HBV-DNA的最低檢測值大多為5.00×102 IU/ml[12]， 而本次研究則發現， 更低水平的HBV-DNA最低檢測值對于接受抗病毒治療的CHB患者可降低其PLC的發生風險， 其中24周內達到病毒學應答的CHB患者， 其出現PLC的發病風險更低。但由于各地使用的檢測儀器及檢測試劑均有所不同， 因此其檢查結果尚無統一論證。

綜上所述， 核苷（酸）類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值<12 kPa均為導致PLC發生的獨立危險因素， 可將其用于CHB患者抗病毒治療5年后PLC風險的預測與檢測中。

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[收稿日期：2020-04-30]