基于下調TGF-β1/Smad通路抗肝纖維化研究進展

曹濤 朱海宏

【摘要】肝纖維化（HF）過程由多種通路及因子參與，肝星狀細胞（HSC）及TGF-β1/Smad途徑在其中發揮重要作用。肝受到致病因素作用后通過TGF-β1/Smad信號通路，促進HSC活化并分泌細胞外基質（ECM），ECM過度沉積致HF。研究證實TGF-β1 /Smads信號通路同時介導HF的促進及抑制作用，故TGF-β1/Smads信號通路成為HF研究熱點。

【關鍵詞】肝纖維化;TGF-β1;Smad蛋白

【中圖分類號】R575 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.30..01

肝在收到持續性傷害性刺激（如：病毒、寄生蟲等）時，伴發系列微環境改變，激活HSC，多種信號通路及因子共同作用介導HSC轉化為肝成纖維細胞（MFB），并合成大量ECM，其過度沉積導致HF。

1 TGF-β1/Smad 信號通路

TGF-β蛋白是一種調控細胞生長和分化、遷移和凋亡以及調節細胞外基質基因表達等作用的同源二聚體蛋白分子，其超族成員包括：骨形態發生蛋白（BMPs）、TGF-βs、激活素（activins）、抑素（inhibins）等，目前發現TGF-β亞型主要由TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三種組成，其中TGF-β1生理效應最強，其功能相對TGF-β2、TGF-β3更多，成為研究的關注熱點。

2 Smads信號家族

2.1 Smad2/3

Smad2/3具有高度結構相似性，但Smad2在HF中起保護作用，而Smad3過表達顯示了相反作用。

2.2 Smad4

Smad4是共同調節型 Smads，與Smad2/3相互作用參與TGF-β信號傳導。

2.3 BMP-7與Smad1/5/8

BMP-7與TGF-β具有相似結構及相同下游信號途徑，但彼此相互調節以維持生物學活性。有實驗[1]發現BMP-7在小鼠HF模型中呈現先升高后降低的變化趨勢，而TGF-β隨著纖維化程度呈正相關，進一步說明了BMP-7與TGF-β通路的聯系。

2.4 Smad7

Smad7是一種抑制性Smad，可多種途徑抑制TGF-β1/smad信號轉導。泛素化是通過泛素-蛋白水解酶復合體通路（UPP）發揮蛋白質翻譯后修飾并降解的重要途徑之一，而Smurf2屬于泛素連接酶E3的一種，通過介導TGF-β1 /Smad 信號轉導，參與HF的發展。

2.5 Smad與其他通路

盡管R-Smads可被膜結合受體上的激酶結構域磷酸化，同時也被其他途徑的激酶磷酸化， MAPK和NF-κB通路都是與Smads通路相關的關聯通路，從其他信號通路對Smad因子進行調控，也可控制HF的發展。

3 RNA與TGF-β/Smad

在HF中，HSC可被多種因子激活，TGF-β1是主要因子之一。而一些研究表明，微小RNA（miRNA）及長非編碼RNA等RNA途徑，也可通過tgf-β1/smad通路，在HF中發揮作用。

Tao L等人[2]在實驗中使用SB431542（ALK-5的選擇性抑制劑）來干擾初級人類HSC（hHSC）和LX2細胞中的TGF-β1途徑，并隨后評估其對miR-942誘導的影響，發現ALK-5的活性需要miR-942的上調。過量果糖的攝入降低了miR-375-3p的表達，并激活了TGF-β1/Smad信號通路，給與異甘草酸鎂[3]可減輕高果糖誘導的EMT和大鼠HF，并增加了miR-375-3p表達，從而抑制了TGF-β1/Smad信號傳導。

4 小 結

早期HF進行干預能一定程度上抑制纖維化。在HF中，TGF-β/Smad通路扮演重要角色。免疫調節細胞因子IL-10，氧化應激，微囊蛋白1（caveolin-1）及各種藥物治療等，均通過抑制第一類受體調節Smad及第二類共同調節Smad，促進第三類抑制性Smad發揮抗HF作用。重點傾向于對Smad3、Smad4的抑制，和對Smad2、Smad7的促進兩大方向的研究。

參考文獻

[1] Zou G L，Zuo S，Lu S，et al.Bone morphogenetic protein-7 represses hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via regulation of TGF-β/Smad signaling pathway[J].World J Gastroenterol，2019，25（30）：4222-4234.

[2] Tao L，Xue D，Shen D，et al.MicroRNA-942 mediates hepatic stellate cell activation by regulating BAMBI expression in human liver fibrosis[J]. Arch Toxicol，2018，92（9）：2935-2946.

[3] Yang Y Z，Zhao X J，Xu H J，et al.Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates high fructose-induced liver fibrosis in rat by increasing miR-375-3p to suppress JAK2/STAT3 pathway and TGF-β1/Smad signaling[J].Acta Pharmacol Sin，2019，40（7）：879-894.