甲狀腺癌相關基因及靶向治療研究進展

李響?馬芙蓉

【摘要】甲狀腺癌是常見的內分泌腫瘤，發病率逐年上升。甲狀腺癌的發生、發展過程與v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1、端粒酶逆轉錄酶、P53等多種基因突變相關，了解甲狀腺癌患者基因突變具體情況對于明確患者發病機制以及制定靶向治療方案均具有重要意義。該文就甲狀腺癌相關基因以及靶向治療研究進展進行綜述，以期為甲狀腺癌發病機制以及治療提供一定參考。

【關鍵詞】甲狀腺癌;基因;靶向治療

Research progress on thyroid carcinoma-related genes and targeted therapy Li Xiang， Ma Furong. The Second Clinical Medical College of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Ma Furong， E-mail： mafr@ lzu. edu. cn

【Abstract】Thyroid carcinoma is a common type of endocrine tumors， and its incidence rate has been increasing year by year. The incidence and development of thyroid carcinoma are correlated with genetic mutations in v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， telomerase reverse transcriptase， P53 and other genes. Understanding the specific situation of genetic mutations in patients with thyroid carcinoma is of great significance for elucidating the pathogenesis and establishing targeted therapy. In this article， research progresses on thyroid carcinoma-related genes and targeted therapy were reviewed， aiming to provide certain reference for the pathogenesis and treatment of thyroid carcinoma.

【Key words】Thyroid carcinoma;Gene;Targeted therapy

甲狀腺癌作為常見內分泌腫瘤之一，近年因為居民的生活習慣以及環境變化其發病率逐漸上升。健康人群中有近50% ～ 60%存在甲狀腺結節，由于不會影響甲狀腺功能，且不會出現局部壓迫情況，所以甲狀腺良性結節與甲狀腺癌診斷存在一定難度[1]。研究顯示，甲狀腺癌發生、病情進展由多種因素共同作用，該過程包括癌基因拷貝數增加、突變、重排融合、甲基化以及單核苷酸多態性等突變[2]。近年研究顯示，基因突變為甲狀腺癌病情進展重要原因，其與甲狀腺疾病診斷、預后評估、靶向藥物治療、手術方案制定等關系密切[3]。本研究重點對甲狀腺癌相關基因以及靶向治療相關研究進展進行綜述，以明確甲狀腺相關基因以及靶向治療應用價值。

一、甲狀腺癌相關基因

甲狀腺癌的發生發展中有多種抑癌以及原癌基因參與，目前已知基因突變有v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1（BRAF）、端粒酶逆轉錄酶（TERT）、P53、轉染中重排（RET）、RAS基因突變等。

1. BRAF基因突變

BRAF基因最先是在尤文肉瘤中發現，其基因突變主要發生于第15位外顯子單堿基突變，最終突變結果為表達產物中谷氨酸替代了位于第600位的纈氨酸[4]。另有研究顯示，BRAF基因突變在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、非小細胞肺癌和結直腸癌發生率分別為67.6%、46.6%和5.486%[5-7]。另有學者報道，BRAF V600E激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑導致WAS/WASL相互作用蛋白家族成員1（WIPF1）低甲基化和過表達，隨后WIPF1促進PTC侵襲性細胞和腫瘤行為，證實BRAF V600E促進PTC侵襲性[8]。Boufraqech等[9]研究中，BRAF V600E甲狀腺特異性表達小鼠腫瘤組織中賴氨酰氧化酶（LOX）和磷酸化細胞外信號調節激酶（p-ERK）表達水平較高，而在轉基因和原位小鼠模型中抑制BRAF V600E可以降低腫瘤負荷以及LOX、p-ERK表達，顯示LOX高表達與BRAF V600E甲狀腺癌侵襲性關系密切。董麗儒等[5]報道，PTC患者BRAF V600E基因相關蛋白水平與突變率增加，同時BRAF V600E基因相關蛋白水平與基因突變率一致性較高，可以有效反映PTC患者BRAF V600E基因情況。張晶晶等[10]則認為微小PTC BRAF V600E基因突變與淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤、高TMN分期、病灶直徑大、男性以及復發等有關，基因突變是微小PTC侵襲性高的重要危險因素。賈禎等[11]研究則顯示，BRAF V600E基因突變會增加PTC患者尤其是中高危患者術后頸部淋巴結轉移風險，但是其并不能用于評估患者術后病情復發風險，患者術后復發風險需要結合其他指標綜合評估。

2. TERT基因啟動子突變

人端粒酶作為核蛋白逆轉錄酶復合物，主要由角化不良蛋白、端粒酶RNA以及TERT等構成[12]。由于TERT基因核心啟動子內部存在多種轉錄因子結合位點，所以其基因轉錄可能受到多種因子如癌基因或者抑癌基因產生轉錄因子調節[13-14]。

甲狀腺癌變中TERT突變可以分為C250T以及C228T，C250T以及C228T突變可以通過形成新ETS轉錄因子結合位點達到激活TERT基因目的，其中后者較前者更為常見[15]。有研究顯示，PTC患者BRAF V600E和TERT啟動子突變死亡風險相當，顯示其可用于評估PTC患者最高死亡風險[16]。Melo等[17]研究顯示，甲狀腺癌組織與細胞中長非編碼RNA FOXD2鄰近對側鏈RNA 1（FOXD2-AS1）表達上調，其水平變化與甲狀腺癌臨床分期、復發密切相關，同時TERT表達上調，進一步提高了甲狀腺癌細胞腫瘤干細胞抗凋亡能力，顯示FOXD2-AS1可能經由調節TERT表達介導甲狀腺癌發生發展，促進甲狀腺癌早期復發。Song等[18]研究中，甲狀腺癌患者TERT啟動子突變與遠處轉移、晚期TNM分期、復發和疾病特異性病死率相關，顯示TERT啟動子突變與甲狀腺癌不良結局有關。

3. P53基因突變

P53屬于抑癌基因，可以經由穩定基因組、促進細胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等方式抑制癌癥細胞增殖[19]。Liu等[20]研究顯示，與攜帶P53突變8505c細胞相比，放射性碘處理后野生型P53轉染8505c細胞碘攝取和凋亡增加，顯示用野生型P53轉染可通過調節細胞鈉/碘轉運體（NIS）表達提高放射碘療效。祝青等[21]報道，甲狀腺癌組患者P53水平高于甲狀腺良性結節組，P53基因突變可促進癌細胞轉化以及大量增殖。Zeng等[22]認為，P53可以激活P21基因轉錄，誘使P21特異性結合周期蛋白依賴性激酶1 （CDK1）而使干擾細胞周期蛋白依賴性激素或者復合物磷酸化，抑制CDK1活性，影響周期蛋白表達，最終使細胞增殖停滯于G2期。

4. RET基因突變

RET基因處于人染色體長臂11.2區，經調節受體酪氨酸激酶（RPTK）介導細胞增殖、遷移以及凋亡[23]。張星等[24]研究中，RET/PTC重排與PTC腫瘤多灶性以及PTC術后1個月TSH異常升高有關。另有研究顯示，在沒有RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中，原癌基因啟動子是低甲基化的，在RET基因第10、11或16外顯子均未顯示突變的患者中，RET基因表達升高，顯示RET啟動子低甲基化可能參與MTC發病[25]。Ciampi等[26]報道，24例PTC和MTC患者均存在RET基因突變，1例出現BRAF基因突變，4例患者出現RAS基因突變，該研究認為RET、BRAF和RAS癌基因突變均可能參與PTC發生以及進展，提示甲狀腺癌發病機制中常見的癌基因經典激活突變可能同時發生。

5. RAS基因突變

RAS基因家族與人類腫瘤相關的特征性基因有3種，即H-RAS、K-RAS和N-RAS，它們分別定位于11、12、1號染色體，以位于N-RAS基因61密碼子突變最為常見[27]。RAS基因突變使RAS-GTP酶活性被抑制，進而RAS蛋白活性受到影響而長時間處于激活狀態，導致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）與MAPK通路持續激活而發生癌變[28]。劉莉萍等[29]研究顯示，RAS基因突變在濾泡性甲狀腺瘤與濾泡性甲狀腺癌中均可發生，其在濾泡性甲狀腺癌中突變率高達61.5%。Jeong等[30]報道，我國朝鮮族人群中RAS基因突變在結節型增生、濾泡性甲狀腺瘤以及濾泡性甲狀腺癌的發生率分別為18.0%、33.3%以及46.2%，濾泡性甲狀腺瘤以及濾泡性甲狀腺癌中突變位點主要為12-13以及61密碼子。

二、甲狀腺癌的靶向治療

1. 靶向治療理論依據

甲狀腺癌BRAF、TERT、P53、RET、RAS等基因突變研究是甲狀腺癌靶向治療基礎，基因突變導致甲狀腺細胞異常增殖，相關信號通路主要包括MAPK、血管內皮生長因子（VEGF）、PI3K/Akt等。靶向治療不僅可以有效殺滅腫瘤細胞，同時還不會損傷正常細胞功能[31]。甲狀腺癌患者治療指南提出，靶向治療可以有效延長甲狀腺癌患者無進展生存期，且不影響患者生存質量，不增加嚴重并發癥[32]。

2. 靶向治療藥物

按照分子機制、腫瘤進展過程分子靶點，靶向藥物可以與靶點特異性結合發揮緩解或者抑制腫瘤病灶病情進展，甲狀腺癌相關靶向藥物包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗VEGF藥物、環氧酶-2受體抑制劑等。

2.1 TKI

采用手術治療效果欠佳的晚期、持續性以及復發性甲狀腺癌患者，可以采用TKI進行治療。索拉非尼為口服小分子TKI靶向藥物，可以特異性作用于VEGF受體2（VEGFR2）、BRAF、VEGFR3以及RET等靶點。Yi等[33]研究顯示，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑（HNHA）和索拉非尼協同降低間變性甲狀腺癌細胞，經由胱抑素-3（Caspase-3） 裂解和DNA片段化顯著增加細胞凋亡，因此HNHA和索拉非尼聯合治療可顯著降低間變性甲狀腺癌血管密度，降低間變性甲狀腺癌異種移植物中腫瘤體積并提高生存率。Cabanillas等[34]的研究顯示，既往接受VEGFR靶向治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者接受60 ～ 80 mg卡博替尼靶向治療，患者中位無進展生存期為12.7個月，整體生存期為34.7個月。

2.2 抗VEGF藥物

腫瘤細胞可以分泌VEGF，VEGF具有促進腫瘤細胞血流量增加以及血管生成作用，其水平失調顯示患者病灶血管生成增多，腫瘤轉移性以及侵襲性提高。Ferrari等[35]體外研究表明，舒尼替尼能靶向介導RET/PTC1細胞胞漿絲裂原激活蛋白激酶（MEK）/ERK和應激活化蛋白激酶 （SAPK）/c-Jun 氨基末端激酶 （JNK）通路，抑制細胞增殖，刺激RET/PTC1細胞鈉/碘轉運體（NIS） 基因表達，舒尼替尼對晚期去分化甲狀腺癌（DeTC）或MTC患者的一、二線TKI治療有效。另有研究者發現，MEK1/2抑制劑SL327與多靶向RTK抑制劑舒尼替尼在降低阿霉素耐藥間變性甲狀腺癌細胞活力、增加細胞凋亡、抑制細胞遷移等方面具有顯著協同作用，兩者聯合可以顯著抑制多柔比星耐藥間變性甲狀腺癌腫瘤生長[36]。

2.3 環氧酶-2受體抑制劑

塞來昔布作為選擇性環氧酶-2受體抑制劑可以減少腫瘤血管生成，作用于腫瘤細胞后可以通過減少環氧酶-2表達，提高自然殺傷細胞以及淋巴細胞功能，達到抗腫瘤目的。Fanian等[37]探究了塞來昔布和丙戊酸鈉對甲狀腺乳頭狀癌細胞株B-CPAP細胞存活、侵襲性及基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9表達的協同作用，結果顯示塞來昔布和丙戊酸鈉呈劑量依賴性降低B-CPAP細胞存活率，塞來昔布（5.0 μmol/L） 和丙戊酸鈉（2.5、5.0 mmol/L）對增加細胞凋亡、減少B-CPAP細胞遷移和侵襲具有顯著協同作用。另有研究顯示，塞來昔布處理5周后，小鼠異種移植模型腫瘤生長抑制率為65%，經塞來昔布處理的小鼠移植瘤細胞膜表皮生長因子受體、核黏著斑激酶、鋅指轉錄因子Slug和鋅指轉錄因子E盒結合蛋白1的表達水平降低[38]。

2.4 其他靶向藥物

HDAC參與腫瘤發生和進展，主要由調節抑癌基因表達、促進染色體DNA變化以及轉錄因子活動實現。HDAC抑制劑可調節P21表達促進細胞周期停滯，同時誘使HDAC在細胞內部聚集，上調P53基因表達從而抑制腫瘤細胞增殖[39]。程凌霄等[40]研究中觀察HDAC抑制劑帕比司他、MEK抑制劑司美替尼和BRAF抑制劑達拉非尼對甲狀腺癌細胞再分化效果，對于出現BRAF V600E突變甲狀腺癌細胞采用達拉非尼或司美替尼聯合帕比司他用藥取得較單藥更好的再分化。DNA甲基化可能誘導甲狀腺細胞內部抑癌基因活性喪失，應用DNA甲基化抑制劑可以有效消除DNA甲基化過程，誘使抑癌基因表達，進而達到抑制腫瘤細胞增殖目的[41]。袁君婷等[42]研究顯示，DNA甲基化抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷可激活反義RNA表達而提升先天免疫基因以及抑癌基因表達水平，進一步誘使癌癥相關基因表達減少達到抑制腫瘤生長目的。目前研究者們還在進行其他靶向藥物嘗試，如將作用于VEGFR以及成纖維細胞源生長因子受體的AMG706應用于治療MTC以及分化型甲狀腺癌。

三、小 結

甲狀腺癌基因突變類型主要為BRAF、TERT、P53、RET、RAS，靶向治療藥物主要有TKI、抗VEGF藥物以及環氧酶-2受體抑制劑等。隨著甲狀腺癌基因突變研究的不斷深入，靶向治療將為甲狀腺癌患者提供更多的治療選擇。

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（收稿日期：2020-06-04）

（本文編輯：林燕薇）