甲型H1N1流感病毒性肺炎患者并發(fā)ARDS的臨床特征與危險(xiǎn)因素

藍(lán)劍?王欣妮?王桂陽?劉春麗

【摘要】目的 分析甲型H1N1流行性感冒（流感） 病毒性肺炎并發(fā)ARDS患者的臨床特征，篩選ARDS預(yù)測指標(biāo)。方法 收集入院時(shí)尚未發(fā)生ARDS的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床資料，以住院期間是否發(fā)生ARDS分為ARDS組（A組，34例）和非ARDS組（B組，142例），比較2組的臨床資料，采用Logistic回歸分析及受試者工作特征（ROC）曲線分析甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 A組25例（73.5%）和B組40例（28.2%）有繼發(fā)感染的病原學(xué)證據(jù)。A組氣促、咳嗽咳痰、3 d內(nèi)肺部病變擴(kuò)大≥50%、外周血中性粒細(xì)胞分類、血清IL-6水平、肺泡動(dòng)脈氧分壓差[P（A-a）O2]、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分和序貫器官衰竭評估（SOFA）均高于B組，年齡、白細(xì)胞總數(shù)、流感疫苗接種率均低于B組（P均< 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示血清IL-6水平（OR = 1.017，P = 0.034）和P（A-a）O2（OR = 3.672，P = 0.002）是甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的危險(xiǎn)因素。血清IL-6水平和P（A-a）O2預(yù)測ARDS的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.843、0.977，2指標(biāo)AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），cut-off值分別為94.6 ng/L、111.7 mm Hg，靈敏度為76.5%、85.3%，特異度為79.6%、98.6%;兩者聯(lián)合預(yù)測ARDS的靈敏度為77.5%，特異度為98.1%，AUC 0.996，與P（A-a）O2的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 入院時(shí)查血清IL-6、P（A-a）O2均能預(yù)測甲型H1N1流感病毒性肺炎是否會并發(fā)ARDS，其中P（A-a）O2的預(yù)測價(jià)值較好，兩者聯(lián)合預(yù)測ARDS并不優(yōu)于P（A-a）O2，但可能有助于判斷繼發(fā)感染。

【關(guān)鍵詞】甲型 HINI 流行性感冒;急性呼吸窘迫綜合征;白介素-6;肺泡動(dòng)脈氧分壓差;

繼發(fā)感染

Clinical characteristics and risk factors of influenza A H1N1 pneumonia complicated with acute respiratory distress syndrome Lan Jian， Wang Xinni， Wang Guiyang， Liu Chunli. Department of Prevention and Treatment of Pulmonary Disease， Shenzhen Futian Hospital For Prevention and Treatment of Chronic Diseases， Shenzhen 518000， China

Corresponding author， Liu Chunli， E-mail： chunli@ gird. cn

【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics and identify the risk factors of influenza A H1N1 pneumonia complicated with acute respiratory distress syndrome （ARDS）. Methods Clinical data of patients with influenza A H1N1 community-acquired pneumonia without ARDS upon admission to our hospital were collected. All patients were divided into the ARDS （group A， n = 34） and non-ARDS groups （group B， n = 142） according to whether they were complicated with ARDS or not. Clinical characteristics were statistically compared between two groups. The risk factors for predicting ARDS were identified by using logistic regression analysis and the receiver operating characteristic curve （ROC）. Results In group A， 25 cases （73.5%） presented with secondary infection with etiological evidence and 40 cases （28.2%） in group B. Shortness of breath， enlargement of lung field lesions ≥ 50%， peripheral neutrophil percentage （N%）， the serum level of interleukin-6 （IL-6）， alveolar-arterial oxygen tension difference （P（A-a）O2）， acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ （APACHEⅡ） score and the score of sequential organ failure assessment （SOFA） in group A were significantly higher than those in group B （all P < 0.05）. However， age， white blood cell （WBC） count and the percentage of influenza vaccination in group A were significantly lower than those in group B （all P < 0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that serum IL-6 level （OR = 1.017， P = 0.034） and P（A-a）O2 （OR = 3.672， P = 0.002） were the independent risk factors of ARDS. The AUCs of serum IL-6 level （OR = 1.017， P = 0.034） and P（A-a）O2 for predicting ARDS were 0.843 and 0.977 with statistical significance （P < 0.05）. The cutoff values of serum IL-6 level and P（A-a）O2 were 94.6 ng/L

and 111.7 mm Hg. The sensitivity was 76.5% and 85.3%， and the specificity was 79.6% and 98.6%. The combined sensitivity and specificity of serum IL-6 level and P（A-a）O2 for predicting the risk of ARDS were 77.5% and 98.1%. The AUC was 0.996， which did not significantly differ from that of P（A-a）O2 （P > 0.05）. Conclusions Upon admission， detection of serum IL-6 level and P（A-a）O2 can predict the incidence of ARDS in patients with influenza A H1N1 pneumonia. P（A-a）O2 performs better than serum IL-6 level. The combination of serum IL-6 level and P（A-a）O2 does not differ from P（A-a）O2 alone. However， the combination of serum IL-6 level and P（A-a）O2 contributes to the prediction of secondary infection.

【Key words】Influenza A H1N1;Acute respiratory distress syndrome;Interleukin-6;

Alveolar-arterial oxygen tension difference;Secondary infection

甲型H1N1流行性感冒（流感）死亡的主要原因?yàn)椴《靖腥舅鸬腁RDS [1]。患者一旦發(fā)展成ARDS，受損肺組織廣泛且易繼發(fā)感染，病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著延長，救治難度更大，即使積極治療仍預(yù)后極差[2]。近年研究顯示，傳統(tǒng)的社區(qū)獲得性肺炎評分系統(tǒng)如CURB-65評分和肺炎嚴(yán)重度指數(shù)低估甲型H1N1流感病毒性肺炎嚴(yán)重程度[3]。因此，認(rèn)識甲型H1N1流感病毒肺炎臨床特點(diǎn)，篩選出對病情惡化有預(yù)測價(jià)值的危險(xiǎn)因素，有利于早發(fā)現(xiàn)、早隔離早治療、重癥患者。為此，本研究收集176例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床資料，分析其發(fā)生ARDS的危險(xiǎn)因素，并提出相關(guān)防治策略。

對象與方法

一、研究對象

本研究為匿名回顧性研究，選取2010年1月至2019年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療、資料完整并獲得病原學(xué)診斷結(jié)果的176例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者為研究對象。所納入的患者入院時(shí)均未發(fā)生ARDS，在入院時(shí)即留取鼻、咽拭子檢測H1N1流感病毒RNA 而確診。以患者入院后是否發(fā)生ARDS將患者分為2組：ARDS組（A組，34例）和非ARDS組（B組，142例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18 歲，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并導(dǎo)致肺通氣血流比例失衡或肺內(nèi)解剖分流的疾病，如肺水腫、肺不張、肺結(jié)核、肺栓塞、間質(zhì)性肺疾病、低心排量;②有非ARDS引起的嚴(yán)重臟器功能不全;③妊娠或哺乳期婦女;④合并支氣管胸膜瘺或中重度COPD;⑤免疫抑制狀態(tài)者，包括風(fēng)濕免疫疾病、惡性腫瘤患者，近6個(gè)月內(nèi)接受放射治療和（或）化學(xué)治療、骨髓或器官移植、脾切除及使用免疫抑制劑者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，在院所有治療及臨床檢查均獲得患者的知情同意。匿名回顧性分析過程不涉及對患者的任何干預(yù)措施。本文無利益沖突。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

甲型H1N1流感的診斷采用衛(wèi)生部診療方案[4]。肺炎診斷參照2016中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[5]。ARDS診斷參照柏林標(biāo)準(zhǔn)[6]。

三、方 法

1. 治療方法

所有患者均給予抗病毒治療，在血壓穩(wěn)定的狀態(tài)下保持液體輕度負(fù)平衡，并給予引流痰液、防誤吸體位、氧療、護(hù)胃、營養(yǎng)支持，視病情需要按肺炎治療指南、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗生素，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、Ig、留置胃管、連續(xù)性腎臟替代治療和（或）俯臥位通氣、機(jī)械通氣、ECMO治療。

2. 觀察內(nèi)容

包括：①一般資料：入院時(shí)的年齡、性別、發(fā)病至就診時(shí)間、BMI、吸煙史（包括主動(dòng)吸煙與被動(dòng)吸煙，每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)≥1判定患者為吸煙）、酗酒史（規(guī)律飲酒，平均酒精攝入量男性> 60 g/d、女性> 40 g/d）、是否接種流感疫苗、ARDS發(fā)生時(shí)間、奧司他韋啟用時(shí)間和療程;②入院24 h內(nèi)的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分和序貫器官衰竭評估（SOFA）評分;③胸部影像學(xué)特征，選用住院期間檢查中最嚴(yán)重結(jié)果;④入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，記錄2組入院24 h內(nèi)的血常規(guī)、血?dú)夥治鼋Y(jié)果、血清CRP、D-二聚體、IL-6水平;⑤病原學(xué)結(jié)果，記錄住院期間深部痰、胸腔積液和血標(biāo)本病原學(xué)檢測結(jié)果。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)。用Kolmogorov-Smirnov法對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的連續(xù)變量以表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以患者是否發(fā)生ARDS （賦值：發(fā)生= 1，未發(fā)生= 0）作為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的初篩因素作為自變量納入Logistic回歸模型，行多因素逐步回歸分析，并繪制危險(xiǎn)預(yù)警因素的受試者工作特征（ROC）曲線，評估危險(xiǎn)因素預(yù)測ARDS發(fā)生的效能。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

結(jié)果

一、總體情況。

實(shí)際納入176例患者，其中男117例、女59例，男女比為1.98∶1，年齡28 ～ 72歲。入院后34例（19.3%）發(fā)生ARDS，起病至進(jìn)展為ARDS的時(shí)間為6（2，10）d，入院至進(jìn)展為ARDS的時(shí)間為2（1，4）d。2組均無近期創(chuàng)傷或手術(shù)史。A組死亡8例（23.5%），主要死因?yàn)閲?yán)重的氧合功能障礙引起的呼吸、循環(huán)衰竭（4例）和感染性休克引起的MODS（4例）。

二、繼發(fā)感染情況

經(jīng)痰培養(yǎng)（36例）、血培養(yǎng)（21例）及引流液培養(yǎng)（7例），A組25例（73.5%）和B組40例（28.2%）存在有明確病原學(xué)證據(jù)的繼發(fā)性細(xì)菌和（或）真菌感染，A組中金黃色葡萄球菌（17.6%）感染率最高，肺炎克雷伯菌及曲霉（均為14.7%）次之。單種細(xì)菌感染8例，2種細(xì)菌感染9例，細(xì)菌真菌混合感染8例。 B組培養(yǎng)出8種菌株，金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌感染率較高，分別占10.5%和7.7%，無混合感染，見表1。

三、甲型H1N1流感病毒性肺炎患者臨床特征的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，A組氣促、咳嗽咳痰、3 d內(nèi)肺部病變擴(kuò)大≥50%、外周血中性粒細(xì)胞分類、血清IL-6水平、肺泡動(dòng)脈氧分壓差（P（A-a）O2）、APACHEⅡ評分、SOFA評分均高于B組，年齡、白細(xì)胞總數(shù)、流感疫苗接種率均低于B組（P均< 0.05）。2組患者的性別構(gòu)成、吸煙、酗酒、高熱、雙肺多發(fā)浸潤、BMI、空腹血糖、血白蛋白、CRP、D-二聚體、ALT、氣胸以及抗病毒治療情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表2。

四、甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的多因素Logistic分析

血清IL-6水平和P（A-a）O2是H1N1甲流病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS 的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），見表3。

五、血清IL-6水平和P（A-a）O2預(yù)測甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的效能分析

血清IL-6水平預(yù)測ARDS的AUC為0.843（0.806，0.940），cut-off值為94.6 ng/L，靈敏度為76.5%，特異度為79.6%。P（A-a）O2預(yù)測ARDS的AUC為0.977（0.903，1.000），cut-off值為111.7 mm Hg，靈敏度為85.3%，特異度為98.6%。

P （A-a）O2預(yù)測甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發(fā)生ARDS的AUC優(yōu)于血清IL-6水平（Z = 2.719，P?< 0.05）。聯(lián)合預(yù)測模型=。

IL-6聯(lián)合P（A-a）O2具有最大AUC（0.996），但P（A-a）O2與聯(lián)合預(yù)測的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 1.894，P > 0.05），而靈敏度更高，見表4及圖1。

討論

文獻(xiàn)顯示，重癥甲型H1N1流感合并ARDS的病死率為15% ～ 40%[1]。本研究中，A組患者平均年齡44.7歲，病死率達(dá)23.5%（8/34），發(fā)展至ARDS前的主要癥狀特點(diǎn)包括高熱、咳嗽咳痰、氣促、雙肺多發(fā)浸潤，與國內(nèi)外報(bào)道的重癥甲型流感患者發(fā)病年齡、主要癥狀基本一致[2-3， 7]。

有報(bào)道指血清IL-6水平升高預(yù)示患者48 h內(nèi)發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。機(jī)體損傷和感染時(shí)，IL-6是固有免疫系統(tǒng)最早表達(dá)的細(xì)胞因子，血清IL-6水平升高可作為膿毒癥及真菌性血流感染的早期診斷依據(jù)[9-10]。有研究顯示，與單一感染H1N1流感病毒相比，H1N1流感病毒合并細(xì)菌感染時(shí)血清IL-6水平升高更顯著;流感患者血清IL-6水平升高與噬血細(xì)胞綜合征（HPS）發(fā)生有關(guān)，而HPS可并發(fā)出血、感染、MODS[10]。本研究也顯示，A組患者在診斷ARDS前的血清IL-6水平中位數(shù)超過B組血清IL-6水平中位數(shù)10倍。盡管A組血清IL-6水平升高，但2組CRP比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ARDS早期病變往往是炎癥誘發(fā)肺泡內(nèi)水腫伴彌漫肺泡損傷，尚無全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，此階段釋放入血或肺泡間隙的生物標(biāo)志物是多種肺上皮和肺血管內(nèi)皮損傷相關(guān)的標(biāo)志蛋白，故推測來自肝臟的CRP對預(yù)測ARDS發(fā)病意義不大。多因素分析結(jié)果證實(shí)血清IL-6水平與ARDS發(fā)生密切相關(guān)。血清IL-6水平預(yù)測ARDS發(fā)生的ROC曲線下面積為 0.843，具有中等診斷價(jià)值。

國外文獻(xiàn)報(bào)道，APACHEⅡ評分和膿毒癥ARDS的發(fā)病相關(guān)[11]。王冉等[12]認(rèn)為，APACHEⅡ評分>10分是重癥肺炎患者發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，A組入院時(shí)反映肺彌散功能下降的P（A-a）O2增高，雖然肺彌散功能指標(biāo)是APACHEⅡ評分重要組成部分，A組入院的APACHEⅡ評分亦高于B組，但多因素分析并無顯示APACHEⅡ評分增高與ARDS的發(fā)生有關(guān)。可能原因有：①ARDS的嚴(yán)重程度與呼吸功能障礙密切相關(guān)，APACHEⅡ評分評估指標(biāo)較多，可能使得其提示呼吸功能障礙的靈敏度降低。②APACHEⅡ評分用于評估患者生理狀況及器官功能障礙，ARDS發(fā)生發(fā)展需要一定的時(shí)間，機(jī)體處于局部感染而未出現(xiàn)多系統(tǒng)功能不全時(shí)，APACHEⅡ評分對ARDS的預(yù)測價(jià)值就會大大降低。

ARDS的主要病理基礎(chǔ)是肺泡的損傷及透明膜的形成，影響氧從肺泡向動(dòng)脈的彌散，頑固低氧血癥是其特點(diǎn)。本研究部分患者初入院時(shí)采取鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，接受此種較低流量供氧的患者分鐘通氣量不確定，較難準(zhǔn)確估計(jì)吸氧濃度。王靈等[13]研究提示，P（A-a）O2在COPD合并肺炎患者中預(yù)測發(fā)生ARDS的能力優(yōu)于氧合指數(shù)。故本研究選用了反映氧彌散功能受損的P（A-a）O2作為肺氧合功能判斷指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，A組P（A-a）O2較B組明顯增高，預(yù)測發(fā)生ARDS的AUC為0.977，其對ARDS發(fā)生的預(yù)測價(jià)值高于血清IL-6水平。

本研究中，血清IL-6水平與P（A-a）O2聯(lián)合應(yīng)用雖未能明顯提高預(yù)測ARDS靈敏度，且AUC檢驗(yàn)顯示并不優(yōu)于P（A-a）O2，但兩者聯(lián)合后對ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍具有最大預(yù)測價(jià)值（AUC = 0.996），亦具有高特異度，也有助于臨床判斷是否應(yīng)轉(zhuǎn)入ARDS救治流程。文獻(xiàn)報(bào)道，1918年和2009年甲型H1N1流感大流行期間95%以上嚴(yán)重流感病例及死亡病例合并細(xì)菌感染，繼發(fā)細(xì)菌感染及由此引發(fā)的并發(fā)癥是流感相關(guān)死亡的重要原因[10]。所以，積極控制細(xì)菌和其他合并感染，是救治危重患者的重要措施。實(shí)際工作中，ARDS病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，應(yīng)盡早獲取并動(dòng)態(tài)關(guān)注甲型流感病毒性肺炎患者呼吸功能指標(biāo)。本研究顯示，P （A-a）O2高于111.7 mm Hg后ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故建議一旦發(fā)現(xiàn)P（A-a）O2超過該值，便應(yīng)盡快加強(qiáng)呼吸功能和氧合的監(jiān)測、支持。本研究中，血清IL-6水平預(yù)測ARDS的cut-off值為94.6 ng/L，血清IL-6水平與P（A-a）O2結(jié)合可協(xié)助指導(dǎo)廣譜抗生素選用時(shí)機(jī)。此外，本研究2組患者的血白細(xì)胞正常或低于正常，淋巴細(xì)胞分類普遍降低，符合病毒性肺炎的血常規(guī)表現(xiàn)。與B組相比，A組患者的白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞比例更高，A組有明確病原學(xué)依據(jù)的繼發(fā)感染率達(dá)73.5%，且多為混合感染，故此血象表現(xiàn)不排除為繼發(fā)嚴(yán)重感染的提示。吉茂禮等[14]報(bào)道，甲型H1N1流感患者病毒RNA表達(dá)量與外周血白細(xì)胞總數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而與中性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分比升高能反映甲型H1N1流感患者病情惡化。因此，在尚無病原體培養(yǎng)結(jié)果之前，聯(lián)合檢測P（A-a）O2及IL-6，結(jié)合血細(xì)胞分類的動(dòng)態(tài)變化，可為早期給予強(qiáng)有力的聯(lián)合抗微生物治療決策提供依據(jù)。

本研究中，A組流感疫苗接種率低于B組。然而有文獻(xiàn)報(bào)道，甲型H1N1病毒感染病死者與存活者相比，有更高的流感疫苗接種率[3]。故中青年易感人群是否適合通過主動(dòng)免疫或接受Ig等被動(dòng)免疫以避免罹患重癥甲型流感，有待于進(jìn)一步研究探討。文獻(xiàn)報(bào)道，成人及兒童ARDS患者中D-二聚體水平均明顯升高[12]。本研究并無發(fā)現(xiàn)A組與B組D-二聚體水平有差異，可能在病程早期，肺是最早受累的臟器，尚未出現(xiàn)凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。

綜上所述，入院時(shí)檢測血清IL-6及P（A-a）O2有助于預(yù)測ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用這2項(xiàng)指標(biāo)的特異度高，對臨床有一定的參考價(jià)值，不足之處是靈敏度稍差。此外，本研究的樣本量相對較少，今后還需要通過多中心、大樣本的隊(duì)列研究來驗(yàn)證研究結(jié)果，以提高預(yù)測ARDS發(fā)生的準(zhǔn)確度。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-06-20）

（本文編輯：林燕薇）