PHKA2相關糖原累積癥IXa型一例

米雪?都修波?常琳琳?譚澤圓?馬丙祥?鄭宏

【摘要】糖原累積癥IXa型（GSD IXa） 是由PHKA2基因雜合突變引起的X連鎖隱性遺傳病。該文報道1例GSD IXa型患兒的臨床資料并復習相關文獻。該例患兒男，9月齡，因“運動發育落后、發現肝酶升高3個月”就診，臨床表現為翻身不靈活，不能獨坐，ALT 84.0 U/L，AST 120.2 U/L，AST同工酶33.6 U/L，總蛋白57.9 g/L，白蛋白42.1 g/L，球蛋白15.8 g/L，彩色多普勒超聲檢查（彩超）示肝臟增大。基因檢測顯示患兒PHKA2基因c.3143C>T（p.T1048M）半合子突變，突變來自于雜合子母親，為錯義突變。結合患兒臨床特征和基因突變測序結果，確診為GSD IXa型。遂予患兒口服生玉米淀粉每日4次、餐間服用，予口服葡醛內酯片、復方甘草酸苷片等護肝。5個月后隨訪，患兒肝功能較前明顯改善，復查ALT 40.0 U/L，未復查肝臟彩超，運動發育基本與同齡正常兒童相同。

【關鍵詞】糖原累積癥IXa型;PHKA2基因;發育落后;肝臟腫大;肝酶高

PHKA2-related glycogen storage disease type IXa： a case report Mi Xue， Du Xiubo， Chang Linlin， Tan Zeyuan， Ma Bingxiang， Zheng Hong. Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China

Corresponding author， Du Xiubo， E-mail： 3132939789@ qq. com

【Abstract】Glycogen storage syndrome type IXa （GSD IXa） is an X-linked recessive genetic disease caused by heterozygous mutation of PHKA2 gene. In this article， clinical data of a child with GSD IXa were reported and related literature review was conducted. The boy aged 9 months was admitted to our hospital due to delayed development and hypertransaminasemia for 3 months. As for clinical manifestations， the boy could not turn over agilely or sit stably by himself. The ALT level was 84.0 U/L， 120.2 U/L for AST， 33.6 U/L

for AST isoenzyme， 57.9 g/L for total protein， 42.1 g/L for albumin and 15.8 g/L for globulin， respectively. Color Doppler ultrasound showed liver enlargement. Genetic testing showed that the child had a hemizygous mutation of c.3143C > T （p.T1048M） in the PHKA2 gene， it was a missense mutation from a heterozygous mother. The diagnosis of GSD IXa was confirmed combined with the clinical characteristics and gene mutation sequencing results. The child was orally given with raw corn starch four times a day between meals， and glucurolactone tablets and compound glycyrrhizin tablets to protect the liver. After 5-month follow-up， the liver function of the child was significantly improved. The ALT level was detected as 40.0 U/L. Color Doppler ultrasound was not performed. Physical development of the child was basically the same as normal counterparts of the same age.

【Key words】Glycogen storage disease type IXa;PHKA2 gene;Hypoevolutism;Hepatomegaly;

Hypertransaminasemia

糖原累積癥（GSD）是一種糖原代謝異常的遺傳性疾病。由于本病僅靠臨床表現不易確診，且多數醫師對本病認識不足，故易誤診漏診。筆者收治1例GSD患兒，該患兒運動發育落后，肝功能損傷，護肝治療效果不佳，輾轉幾所醫院未明確病因，經基因檢測后確診為GSD IXa型，現將該例報道如下。

病例資料

一、主訴及病史

患兒男，9月齡，因“運動發育落后，發現肝酶升高3個月”于2018年8月28日入河南中醫藥大學第一附屬醫院。患兒6月齡時因翻身不靈活、不能獨坐于外院住院治療，行肝功能檢查示ALT 75.0 U/L，AST 105.0 U/L，總蛋白57.5 g/L，白蛋白35.6 g/L;血氨基酸及肉堿譜分析：丙酰基肉堿降低，乙基丙二酸增高;尿有機酸分析示己二酸及辛二酸增高，可能與脂肪酸氧化有關，3-羥基丁酸增高，提示酮尿;行表面肌電圖檢查示肱二頭肌、內收肌信號活動稍弱;腦干聽覺誘發電位示左側腦干未見異常，右側70 dB各波潛伏期及峰間值均正常，各波波幅與對側相比均略低，雙側閾值30 dB;視覺誘發電位未見異常;頭顱MRI示髓鞘化落后于同齡兒。外院診斷為運動發育落后原因待查，予口服左卡尼汀、葡醛內酯片、維生素C片及綜合康復治療，半個月后復查肝功能示ALT 93.0 U/L，AST 137.0 U/L，為進一步治療轉至河南中醫藥大學第一附屬醫院就診。患兒是頭胎，足月經剖宮產產出，出生體質量4550 g，出生時無缺氧窒息等，無生理性黃疸，母親孕晚期出現1次尿葡萄糖（+），經飲食控制后恢復正常，孕后期胎動減少，吸氧后胎動恢復正常，余無異常。患兒父母均身體健康，非近親婚配，否認有家族遺傳病史。

二、體格檢查

體質量7.3 kg，身長70 cm，發育落后，營養不良貌，皮下脂肪菲薄，皮膚彈性差，褶皺多，腰背及臀部可見大片形狀不規則蒙古斑，肋緣外翻，呈“O”型腿。肝臟可觸及腫大，質韌，邊緣圓鈍，肝濁音界增大，無肝區叩擊痛。專科查體：頭發稀疏、纖細，頭圍44 cm，前囟平軟，面積約3 cm×3 cm，眼距2.7 cm，小下頜，長人中，追視追聽正常，可逗笑，能笑出聲;肩肘關節稍有抵抗，股角120°，腘角150°，足背屈角60°，踝關節抵抗;豎頭穩，翻身靈活;弓背坐;俯臥位肘支撐，抬頭90°;仰臥位肢體對稱，有主動抓物意識，可對指捏取;立位雙下肢可支持身體，無主動邁步意識;Vojta反射，拉起頭后垂，能主動用力;原始反射，摩羅（Moro）反射呈伸展相，非對稱性緊張性頸反射（-），對稱性緊張性頸反射（-），迷路緊張反射（-），側彎反射（-），手、足把握（-），落傘反射可引出;膝腱反射（++++），踝陣攣（-），巴賓斯基征（+）。

三、實驗室及輔助檢查

尿、糞常規未見異常。血常規示血紅蛋白106 g/L，紅細胞3.98×1012/L，紅細胞平均體積80.1 fl，平均血紅蛋白量26.5 pg，血小板670×109/L白細胞8.7×109/L。ALT 84.0 U/L，AST 120.2 U/L，AST同工酶33.6 U/L，總蛋白57.9 g/L，白蛋白42.1 g/L，總膽紅素6.0 μmol/L、直接膽紅素1.7 μmol/L、間接膽紅素4.3 μmol/L，球蛋白15.8 g/L，肌酸激酶62.0 U/L，CK-MB 20.0 U/L;血糖3.79 mmol/L（參考值3.90 ～ 6.10 mmol/L），甘油三酯0.56 mmol/L（參考值0 ～ 1.70 mmol/L）;血同型半胱氨酸未見異常。患兒對食物不耐受，雞蛋高度敏感，牛奶、大米、小麥輕度敏感;連續1周監測空腹及餐前血糖為3.8 ～ 6.4 mmol/L。頸胸腰椎X線片未見異常。彩色多普勒超聲檢查（彩超）示心臟未見異常;副脾;肝右葉斜徑73 mm，肋下30 mm，大于正常肝臟;泌尿系統未見異常。心電圖示竇性心律不齊。

四、基因檢測情況

結合患兒臨床癥狀及實驗室檢查結果，疑為GSD，家屬簽署知情同意書，取患兒及其父母靜脈血送檢，采用全外顯子及Sanger測序驗證進行相關基因分析。結果顯示患兒PHKA2基因存在1個突變點c.3143（exon 30）C > T（p.T1048M），位于第30外顯子，為致病性突變。查閱單核苷酸多態性數據庫（dbSNP）、千人基因組、千人南方、千人北方、外顯子集成聯合數據庫（ExAC）、ExAC東亞等均未見收錄，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）變異解讀指南進行生物學致病等級分析，位點c.3143C > T（p.T1048M）錯義變異位于深入研究的無良性變異的外顯子功能域，屬于低頻變異，預測無證據表明變異對基因（基因產物）有影響，保守性及蛋白結構預測無害;該變異先證者為半合子，符合X染色體隱性遺傳疾病發病機制，先證者及其家庭成員表型及其基因型符合共分離，變異支持致病。綜上所述，提示本例患兒發病與PHKA2基因變異的危害性與表型存在相關性，最終結合臨床確診為GSD IXa型。患兒家族基因測序結果見圖1、2。

五、治療及隨訪

給予患兒口服生玉米淀粉（患兒體質量7.3 kg，故給予生玉米淀粉15 g/d），每日4次，餐間服用;予口服葡醛內酯片、復方甘草酸苷片等護肝。出院5個月后隨訪，患兒肝功能較前明顯改善，ALT 40.0 U/L，未復查肝臟彩超，運動發育情況基本與同齡正常兒童相同。

討論

GSD又被稱為肝糖原累積病，是由糖原代謝相關酶缺乏或者活性降低引起的一組臨床和遺傳異質性疾病，可導致糖原在多個組織臟器中累積，以肝臟為主要受累器官，根據酶、受累組織不同和發現時間的先后，GSD被分為13種類型[1]。GSD IX是糖原累積癥中最常見的類型，約占所有GSD的25%，發病率約為1/100 000[2]。已知GSD IX致病基因主要有3種，分別為PHKA2、PHKB、PHKG2，由此可將GSD分為3種類型，分別為GSD IXa、GSD IXb和GSD IXc。GSD IXa是GSD IX中最常見的類型，由PHKA2突變引起，磷酸化酶激酶（PHK）由α、β、γ和δ 4個亞基組成，不同基因編碼不同的亞基，PHKA2基因位于X染色體的長臂上（Xp22.2-22.1），編碼PHK的α亞基，包括33個外顯子，PHKA2基因突變是導致PHK缺乏的常見原因，約占75%[3-4]。PHK缺乏引起的GSD主要臨床癥狀為肝臟增大、肝酶升高、低血糖、高血脂、酮癥、生長發育遲緩和矮小[5]。少數患者可有肝纖維化改變、特應性皮炎、反復性腹瀉、肝硬化和罕見的遲發性神經系統癥狀，也有患者以間斷便血為首發癥狀[6-10]。檢索人類基因突變數據庫截至2019年10月報道的GSD IXa病例有134例，癥狀以肝酶升高、肝臟增大、低血糖多見，收錄的PHKA2基因突變包括錯義、缺失、插入、無義、剪接突變，這些癥狀與PHKA2基因突變所致表型相符，與GSD其他類型相比，GSD IXa的癥狀較輕，可隨著年齡的增長而改善，一般預后良好，但其臨床癥狀表現嚴重程度不一，即使無低血糖和酮癥表現，也要常規監測葡萄糖和酮水平，因為未檢測到的低血糖和酮癥會影響患者生長發育，需及時干預[11-12]。

GSD IXa的治療主要采用生玉米淀粉，或者采用高蛋白食物維持血糖、改善肝功能及對癥治療[13-15]。但這種治療對疾病并發癥的預防作用尚不明確，應定期檢測患兒肝臟及心臟各項指標，防止發生并發癥[16]。目前在我國已被報道的以運動發育遲緩為主要表現而確診的患兒有2例[17]。本例患兒亦以發育遲緩為主訴就診，經過基因測序發現c.3143C > T（p.T1048M）突變，新的突變位于PHKA2第30號外顯子上，先證者的突變來自其母親。驗證先證者外祖母及姨母基因，結果均為攜帶者，患兒母親、外祖母及姨母并未受到影響，符合該病X連鎖隱性遺傳的方式，但也有女性發病的文獻報道[18]。患兒初始表現為運動發育落后于同齡兒，進一步檢查后發現肝酶異常及肝臟增大，有可能是肝酶升高出現較早但未行檢查所致，連續監測空腹血糖未見異常，考慮與患兒進食母乳頻繁、空腹時間較短，糖異生途徑受影響小有關，明確診斷后即采用護肝藥物及生玉米淀粉以改善肝功能、預防低血糖，同時定期檢測肝臟彩超。

GSD具有臨床和遺傳異質性，即使同一基因突變，臨床癥狀也不盡相同，不同基因突變也可能出現同樣癥狀，加之GSD IXa癥狀較輕，不典型，所以診斷該病不易，有些患兒在出現肝臟腫大、低血糖之前，先出現原因不明的生長發育遲緩和反復腹瀉，也會給本病的診斷增加難度，若不及時明確診斷、治療，會影響患兒正常發育。傳統的依賴肝臟、肌肉活組織檢查或血液生化結果的方式有創且并發癥多，隨著基因檢測技術的發展，疑為GSD時應盡早進行基因檢測，以助盡早明確診斷、進行針對性治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-07-31）

（本文編輯：洪悅民）