嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療兒童紫癜性腎炎的效果及對腎功能、免疫功能的影響

趙 青，王裕萍，何海秋，許聰靈，盧 娟，張 宵

過敏性紫癜是一種主要以免疫球蛋白IgA 沉積于血管壁為主要臨床病理特征的兒童常見的全身免疫性小血管炎，如病變累及腎臟則稱紫癜性腎炎［1］。 紫癜性腎炎具有易復發、難治愈特點，血尿和蛋白尿為其主要癥狀［2］。 目前紫癜性腎炎主要采用糖皮質激素和免疫抑制劑等治療，研究表明，糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎效果顯著［3］。 但研究顯示，環磷酰胺沖擊聯合糖皮質激素治療雖能改善紫癜性腎炎患兒腎臟病理改變，但骨髓抑制、肝損害等不良反應較明顯［4］。 嗎替麥考酚酯是近年新研制的免疫抑制劑，其通過抑制嘌呤代謝途徑達到抑制細胞增殖作用，且聯合治療紫癜性腎炎顯示出良好的安全性［5］。 研究認為T 細胞紊亂與本病密切相關［6］，但體液免疫是否同時參與其中目前尚不清楚。 故本文旨在對比觀察環磷酰胺及嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素治療兒童過敏性紫癜的效果、安全性及對腎功能、免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準 ①經臨床和（或）腎臟病理檢查確診者，診斷標準［7］：病程6 個月內出現血尿或蛋白尿。 血尿診斷標準：肉眼血尿或1 周內3 次鏡下血尿紅細胞≥3／高倍視野。 蛋白尿診斷標準：a．1 周內3 次尿常規示尿蛋白（＋）；b．24 h 尿蛋白定量＞150 mg 或尿蛋白／肌酐＞0．2；c．1 周內3 次尿微量白蛋白異常，滿足上述任一項者可確診。 ②年齡8～12歲，性別不限；③病程1 ～6 個月；④病理分級Ⅰ～Ⅲ級；⑤對本研究使用藥物不過敏者。

1.1.2排除標準：①患狼瘡性腎炎及IgA 腎病者；②患嚴重肝腎損害和其他臟器嚴重疾病者；③對本研究使用藥物過敏者；④意識障礙或依從性較差者；⑤治療中途更換或加用其他免疫抑制劑者。

1.2對象及分組 選取2018 年1 月—2019 年5 月我院收治的紫癜性腎炎患兒84 例，其中男47 例，女37 例；年齡8～12（7．5±2．8）歲；病程1 ～6（3．4±1．5）個月；病理分級：Ⅰ級43 例，Ⅱ級28 例，Ⅲ級13 例。所有患者根據治療方法的不同均分為觀察組和對照組，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。 見表1。

表1 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組一般資料比較

1.3治療方法

1.3.1對照組：對照組予環磷酰胺聯合潑尼松治療。 具體方案：環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 生 產， 國 藥 準 字 H32020857） 8 ～12 mg／（kg·d），連續2 d 靜脈滴注為1 個療程，下一療程需間隔兩周，連續治療6 ～7 個療程，注意治療總劑量應≤150 mg／kg；同時聯合應用潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H33021207）0．5～1．0 mg／（kg·d）口服，連服6 周待患兒尿蛋白轉陰漸少量至停藥。 治療6 個月后比較療效。

1.3.2觀察組：觀察組予嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療。 嗎替麥考酚酯（上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字H20031277）15～20 mg／（kg·d）餐前1 h 口服，每次最大劑量≤1 g，分兩次服用，服用3 個月后減量至0．25～0．50 mg／（kg·d）維持，總療程6個月；同時聯合應用潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H33021207）1 mg／（kg·d）口服，連服8 周待患兒尿蛋白轉陰漸減量至停藥。治療6 個月后比較療效。

1.3.3其他治療：避免服用導致患兒過敏的相關食物和藥物，根據情況給予雙嘧達莫、腎炎康復片等藥物治療，并定期隨訪觀察用藥情況。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：判定標準：①完全緩解：治療6 個月后患兒癥狀和體征完全消失，尿蛋白與尿紅細胞轉陰，24 h 尿蛋白定量＜150 mg，白蛋白＞35 g／L；②部分緩解：治療6 個月后患兒癥狀和體征明顯好轉，24 h 尿蛋白定量與尿紅細胞計數較治療前基線值下降＞50%；③未緩解：治療6 個月后患兒癥狀和體征無明顯好轉，24 h 尿蛋白定量與尿紅細胞計數較基線值下降＜50%［8］。 總有效率＝（完全緩解＋部分緩解）例數／總例數×100%。

1.4.2血肌酐、尿素、腎小球濾過率：采集兩組治療前后1 d 清晨空腹肘靜脈血5 ml，2500 r／min 離心10 min 后提取上清液，應用全自動生化分析儀（武漢科爾達醫療科技有限公司生產）檢測血肌酐和尿素，并用MDRD 公式計算腎小球濾過率。

1.4.324 h 尿蛋白定量檢測：取兩組治療前后1 d 24 h 混勻后尿液5 ml 送實驗室檢測，24 h 尿蛋白測定干片購自北京百奧萊博科技有限公司，采用尿蛋白干片免疫比濁法于室溫下在干片反射光波長670 nm下檢測。

1.4.4免疫功能指標檢測：取兩組治療前后1 d 空腹肘靜脈血5 ml，2500 r／min 離心10 min 后提取上清液，應用全自動生化分析儀（武漢科爾達醫療科技有限公司生產）檢測血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平。

1.4.5觀察兩組治療期間不良反應

1.5統計學方法 應用SPSS 19．0 軟件分析數據。計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。 以α ＝0．05 為檢驗水準。

2 結果

2.1療效比較 治療6 個月后，觀察組治療總有效率為90．48%高于對照組的71．43%（χ2＝4．941，P＝0．026）。 見表2。

表2 不同方法治療兒童紫癜性腎炎兩組療效比較［例（%）］

2.2治療前后腎功能指標比較 兩組治療前血肌酐、尿素、24 h 尿蛋白定量及腎小球過濾率比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 較治療前，兩組治療后血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量降低，腎小球濾過率升高；且治療后觀察組血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量低于對照組，腎小球濾過率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表3。

表3 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

表3 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

注：觀察組予嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療，對照組予環磷酰胺聯合潑尼松治療

組別 例數 血肌酐（μmol／L）治療前 治療后 t P尿素（mmol／L）治療前 治療后 t P觀察組 42 206．63±52．62 114．72±11．45 3．124 0．028 18．26±4．01 6．76±1．98 4．275 0．021對照組 42 208．05±51．32 152．83±36．38 3．022 0．031 18．67±4．21 10．28±3．45 3．893 0．025 t 1．105 6．372 0．851 5．903 P 0．563 0．014 0．569 0．017組別 例數 腎小球濾過率（ml／min）治療前 治療后 t P 24 h 尿蛋白定量（g／24 h）治療前 治療后 t P觀察組 42 69．42±8．63 112．43±11．82 10．421 ＜0．001 2．67±0．27 0．53±0．14 8．763 ＜0．001對照組 42 68．57±8．26 90．17±10．56 4．915 0．036 2．64±0．62 1．12±0．23 5．426 0．030 t 1．025 9．017 0．813 10．042 P 0．421 0．009 0．391 0．004

2.3治療前后IgA、IgG 和IgM 比較 兩組治療前IgA、IgG 和IgM 比較差異無統計學意義（P＞0．05）。治療后，兩組IgA 和IgG 水平降低，IgM 水平升高，且觀察組IgA 和IgG 降低程度及IgM 升高程度均大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表4。

表4 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組治療前后IgA、IgG 和IgM 水平比較（±s，g／L）

表4 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組治療前后IgA、IgG 和IgM 水平比較（±s，g／L）

注：觀察組予嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療，對照組予環磷酰胺聯合潑尼松治療；與同組同指標治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數 IgA治療前 治療后IgG治療前 治療后IgM治療前 治療后觀察組 42 1．83±0．24 1．21±0．20a 15．11±3．65 8．04±3．54b 0．83±0．18 1．25±0．32a對照組 42 1．82±0．23 1．62±0．23a 15．51±3．95 13．21±3．15a 0．82±0．19 0．96±0．37a t 1．108 4．962 1．062 6．580 0．953 2．884 P 0．753 0．018 0．829 0．010 0．751 0．040

2.4不良反應比較 治療期間觀察組總不良反應發生率為11．90%低于對照組的30．95%（χ2＝4.525，P＝0．033）。 見表5。

表5 不同方法治療的兒童紫癜性腎炎兩組不良反應發生情況比較［例（%）］

3 討論

兒童過敏性紫癜屬血管炎性疾病，關節疼痛、胃腸道出血、皮膚紫癜及腎臟炎癥等為其常見癥狀［9］。 目前兒童過敏性紫癜發病原因還不明確，上呼吸道感染及過敏因素可能為其發病原因［10?11］。兒童過敏性紫癜高發于3 ～10 歲兒童，常累及腎臟出現尿常規異常、急性腎炎綜合征、腎病綜合征等表現［12］。 有研究指出，兒童紫癜性腎病可能與免疫因子介導的微血管炎癥及血液改變有關，當致病原進入機體受刺激產生IgA、IgG 抗體并與各自抗原結合為復合物，經循環系統進入腎小球系膜和皮膚、內臟血管壁，同時激活補體系統促進對中性粒細胞和單核細胞的趨化作用，血管壁表面復合物沉積逐漸增多并釋放出溶酶體等物質導致組織損傷［13］。

目前糖皮質激素、免疫抑制劑和血漿置換為兒童紫癜性腎病的主要治療方法［14］。 潑尼松為糖皮質激素的一種，具有抗炎、抗過敏作用，單用治療本病效果并不理想，但與免疫抑制劑聯用療效明顯。有研究顯示，環磷酰胺聯合潑尼松治療紫癜性腎病對于尿蛋白、血尿等的恢復有良好效果，但是治療后骨髓抑制、肝功能損傷等不良反應發生率較高，導致臨床應用受限［15?16］。 因此尋找更佳的免疫抑制劑治療本病迫在眉睫。 嗎替麥考酚酯為2?乙基酯類衍生物，具有高效性、可逆性、選擇性等特點，能抑制抗體產生及免疫細胞表面分子合成，而對肝、骨髓細胞等其他非淋巴細胞無明顯抑制作用，并且淋巴細胞增值越旺盛，其抑制作用越強［17］。 此外，嗎替麥考酚酯還可抑制動脈平滑肌、成纖維細胞內皮細胞增生，減輕腎實質損害，改善腎功能，防止腎小球硬化［18］。 故此，本研究旨在對比觀察嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療紫癜性腎炎患兒的效果及對腎功能和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 的影響。

血肌酐、尿素、腎小球濾過率及24 h 尿蛋白定量為臨床較常用的腎常規檢測指標，能良好反映患兒腎功能狀態。 本研究結果顯示，兩組治療后血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量降低，腎小球濾過率升高；且治療后，觀察組血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量低于對照組，腎小球濾過率高于對照組。 說明嗎替麥考酚酯聯合潑尼松較環磷酰胺聯合潑尼松治療，更能明顯改善患兒腎臟功能。 通過對免疫功能觀察發現，治療后，兩組IgA 和IgG 水平降低，IgM水平升高，且觀察組IgA 和IgG 降低程度及IgM 升高程度均大于對照組。 說明嗎替麥考酚酯能通過抑制T 淋巴細胞有絲分裂過程，對B 細胞IgG 抗體起到抑制作用，降低內皮細胞和T 細胞間的黏附力，同時潑尼松的使用可以對結締組織增生產生抑制作用，與嗎替麥考酚酯聯合治療后達到改善患兒免疫功能的目的。 也就是因上述優點，使得本研究觀察組治療總有效率為90．48%高于對照組的71．43%。本研究還對藥物不良反應進行觀察，結果顯示治療期間觀察組總不良反應發生率為11．90%低于對照組的30．95%。 可能原因為嗎替麥考酚酯能高選擇性作用于T、B 淋巴細胞，而對其他非淋巴細胞無明顯抑制作用，故對骨髓、肝臟等不良反應較小，說明嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療兒童紫癜性腎炎安全性更佳。

綜上，嗎替麥考酚酯聯合潑尼松能明顯改善紫癜性腎炎患兒治療效果及腎功能、免疫功能，且治療安全性較好，值得臨床推廣使用。