尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死效果觀察及對血清MMP?9、VEGF 水平的影響

賈云朋，韓雪娟，陳樂樂，賈樹民

急性腦梗死具有較高的患病率、殘疾率和病死率，是導致人類殘疾和死亡的主要原因［1］。 本病主要治療原則是溶解血栓，恢復腦血流灌注，減少缺血再灌注損傷和保護缺血半暗帶區。 尿激酶是常用的靜脈溶栓藥物，對恢復急性腦梗死患者腦血流灌注、減少缺血再灌注損傷有重要作用。 尿激酶靜脈溶栓雖然可一定程度改善患者臨床癥狀，但是單藥治療難以取得較好效果［2］。 因此臨床亟需找到一種治療本病效果較好的聯合治療方案。 尿激酶是由238個氨基酸組成的經人尿提取的糖蛋白，主要成分為人尿激肽原酶，其可經激活自身激肽釋放酶－激肽系統，促進釋放血管舒張素，擴張病變區域腦動脈管徑，改善病變區域腦組織供血，進而有效改善機體受損的神經功能，且治療安全性良好［3］。 有研究認為，在急性腦梗死的發生發展過程中，炎癥和血管內皮損傷起重要作用［4］。 基質金屬蛋白酶?9（MMP?9）是基質金屬蛋白酶家族成員，研究顯示其參與了缺血性腦梗死和繼發性腦損傷后的炎性反應過程［5］。 研究顯示，血管內皮生長因子（VEGF）參與了急性腦梗死的病理生理改變［6］。 故本研究旨在觀察尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死的效果及對MMP?9、VEGF 水平的影響。

1 對象與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①符合急性腦梗死診斷標準［7］；②年齡≥18 歲且＜70 歲，性別不限；③發病時間＜4．5 h；④發病后未予溶栓藥物治療，有靜脈溶栓適應證；⑤美國國立衛生研究院卒中量表（NIH stroke scale， NIHSS）評分≥7 分；⑥臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①年齡＜18 歲或≥70 歲；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質者；④對本研究藥物過敏者；⑤近期有纖溶劑、抗血小板藥物和抗凝劑等影響凝血功能藥物服用史者；⑥伴嚴重意識障礙、精神疾病者；⑦伴肝腎功能障礙、心肺功能不全者；⑧伴出血性腦梗死、大面積腦梗死、血液疾病、消化性潰瘍、惡性腫瘤、嚴重感染者；⑨臨床資料欠缺者。

1.2對象及分組 選擇2017 年4 月—2019 年2 月我院收治的急性腦梗死105 例，其中男61 例，女44例；年齡29～64（52．74±8．52）歲；發病時間：3．4 ～4．2（3．6±0．5）h；病變部位：腦葉46 例，基底核區39 例，小腦11 例，腦干9 例；合并癥：高血壓病47 例，血脂異常40 例，冠心病30 例，糖尿病21 例；有吸煙史者68 例，有飲酒史者42 例；治療前NIHSS 評分7 ～9（7．42±0．13）分。 所有患者據治療方法不同分為研究組52 例和對照組53 例。 兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。 本研究經醫院倫理委員會同意進行。

表1 不同方法治療的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組入院后據病情予控制血糖血脂、脫水降顱壓、改善腦循環、營養神經等對癥支持治療。 在此基礎上，對照組予尿激酶（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，國藥準字H44020646）150 萬U＋0．9%氯化鈉注射液100 ml 每日1 次靜脈滴注，0．5 h 內滴注完畢。 研究組在對照組治療基礎上加用尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20052065）0．15 PNA＋0．9%氯化鈉注射液100 ml 每日1 次靜脈滴注，0．5 h 內滴注完畢。 兩組均連續治療14 d。 兩組溶栓后予阿司匹林（德國拜耳醫藥公司生產，國藥準字J20080078）100 mg 每日1 次口服抗血小板治療。

1.4觀察指標及檢測方法

1.4.1臨床療效［8］：痊愈：治療后NIHSS 評分較治療前明顯降低，且降幅≥90%；顯效：治療后NIHSS評分較治療前降低，且降幅為46%～89%；有效：治療后NIHSS 評分較治療前稍降低，且降幅為18%～45%；無效：治療后NIHSS 評分較治療前無明顯改變甚至升高，病情惡化甚至病死。 總有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）例數／總例數×100%。

1.4.2MMP?9、VEGF 檢測：比較兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平。 兩組治療前、后1 d 采集日晨空腹肘靜脈血5 ml，4℃、2000 r／min 離心取上清液，應用cobas e601 型全自動電化學發光免疫分析儀采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法測定血清MMP?9、VEGF 水平，相關試劑盒購自德國羅氏公司。

1.4.3生活質量評價：采用日常生活活動能力（ADL）量表和健康調查簡表（SF?36）評價兩組治療前、后1 d 生活質量。 ADL 量表總分100 分，分值越高表示生活質量越好［9］。 SF?36 量表總分100 分，評分越高說明生活質量越好［10］。

1.4.4安全性評價：記錄兩組面色潮紅、發熱、消化道出血、皮膚黏膜淤斑等治療期間不良反應情況。

1.5統計學方法 應用SPSS 18．0 軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。 以α ＝0．05 為檢驗水準。

2 結果

2.1臨床療效比較 研究組治療后總有效率為88．46%明顯高于對照組的71．70%（χ2＝5．573，P＝0.018），見表2。

表2 不同方法治療的急性腦梗死兩組療效比較［例（%）］

2.2治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較 治療前兩組血清MMP?9、VEGF 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組血清MMP?9 明顯低于治療前，VEGF 明顯高于治療前，且研究組MMP?9 降低程度和VEGF 升高程度均大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表3。

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較（±s）

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較（±s）

注：對照組在對癥支持治療基礎上予尿激酶治療，研究組在對照組基礎上加用尤瑞克林治療；MMP?9 為基質金屬蛋白酶?9，VEGF 為血管內皮生長因子；與同組同指標治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數 MMP?9（ng／ml）治療前 治療后VEGF（ng／L）治療前 治療后研究組 52 65．58±9．82 35．72±4．75b 165．81±26．85 262．13±32．84b對照組 53 67．12±10．51 49．01±6．12a 166．20±25．11 190．62±32．08a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．842 0．021 0．725 ＜0．001

2.3治療前后生活質量比較 治療前兩組ADL 量表、SF?36 評分 比較差 異均無 統 計 學 意 義（P＞0.05）。 治療后，兩組ADL 量表、SF?36 評分均較治療前明顯升高，且研究組ADL 量表、SF?36 評分升高程度遠大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表4。

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后生活質量評分比較（±s，分）

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后生活質量評分比較（±s，分）

注：對照組在對癥支持治療基礎上予尿激酶治療，研究組在對照組基礎上加用尤瑞克林治療；ADL 為日常生活活動能力，SF?36 為健康調查簡表；與同組同指標治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數 ADL 量表評分治療前 治療后SF?36 評分治療前 治療后研究組 52 32．51±5．92 68．12±11．82b 57．94±6．81 88．45±1．16b對照組 53 31．08±4．11 51．24±8．79a 58．39±7．47 73．72±2．15a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．593 0．038 0．826 0．035

2.4不良反應比較 兩組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2＝0．375，P＝0.540），見表5。

表5 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療期間不良反應比較［例（%）］

3 討論

目前急性腦梗死有年輕化趨勢，且發病率呈逐年上升趨勢［11］。 靜脈溶栓是本病主要保守治療手段，可有效恢復病變區域血供，避免機體缺血再灌注損傷。 尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死可有效溶解血凝塊，一定程度恢復腦血流灌注、減少缺血再灌注損傷，且具有無抗原性和不良反應少等優勢［12］。 但研究指出，尿激酶靜脈溶栓雖然可一定程度改善急性腦梗死患者癥狀，但是單獨治療還是難以取得滿意效果［2］。 有研究顯示，尤瑞克林可高選擇性作用于腦缺血區域，擴張腦缺血區域血管，改善缺血區域腦組織微循環和供血情況，且對正常腦血管幾乎無影響［13］；還有研究顯示，尤瑞克林可有效促進急性腦梗死患者新生血管形成，減輕心肌缺血再灌注損傷程度［14］。 動物實驗也顯示，將尤瑞克林作用于腦缺血兔模型可明顯緩解腦缺血組織的缺血程度，并提高其缺血預適應能力［15］。 因此，根據尤瑞克林的作用機制，可將其用于急性腦梗死的治療中，本研究結果顯示：研究組治療后總有效率為88．46%明顯高于對照組的71．70%，提示尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死，較尿激酶單獨治療效果更為理想。

MMP?9 主要由單核巨噬細胞和中性粒細胞合成，經破壞血管壁使得腦動脈粥樣硬化斑塊穩定性遭到破壞甚至破裂，最終形成腦血栓［16］。 VEGF 通過促進血管內皮細胞分裂和血管再生，恢復機體受損的神經功能，并可準確評價腦缺血患者側支循環的有效建立［17］。 李勝［18］研究證實，尿激酶不但可使腦梗死病灶血管迅速再通、恢復梗死區域血流灌注，而且聯合尤瑞克林治療后可有效建立梗死區域的側支循環，改善梗死區域血供，進而恢復患者神經功能，改善預后。 尤瑞克林通過促進激肽原釋放激肽，激活cGMP 再灌注損傷，使得缺血誘導的神經損傷得到一定程度的緩解，使得炎性浸潤程度得到減輕和神經細胞凋亡進程得到減緩，進而使機體神經細胞再生［19］。 有研究認為尤瑞克林通過調節VEGF 基因表達，參與腦缺血再灌注損傷過程［20］。本研究顯示，治療后兩組血清MMP?9 明顯低于治療前，VEGF 明顯高于治療前，且研究組MMP?9 降低程度和VEGF 升高程度均大于對照組。 提示尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療可明顯降低急性腦梗死患者血清MMP?9，升高VEGF，促進斑塊平穩和新生血管形成，改善患者病情。

ADL 量表、SF?36 是臨床常用的生活質量評價量表，均可較好地評價患者生活質量。 本研究結果顯示：治療后，兩組ADL 量表、SF?36 評分均較治療前明顯升高，且研究組ADL 量表、SF?36 評分升高程度遠大于對照組。 提示尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療可顯著提高急性腦梗死患者生活質量。 本研究還考察兩種治療方式的安全性，結果顯示兩組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死安全性良好。

綜上，尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死效果滿意，可明顯降低血清MMP?9，升高VEGF，促進新生血管形成，改善患者病情，提高生活質量，且治療安全性良好。 我們今后將繼續加大對尿激酶靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療急性腦梗死的分子作用機制研究，使患者更大程度獲益。