泡型包蟲病易感性的研究現狀

劉彥，樊海寧，張靈強

（1.青海大學研究生院，青海 西寧；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧）

0 引言

泡型包蟲病（AE）是一種感染率高、傳染性強、病情進展緩慢的人畜共患性寄生蟲病，病灶生長具有惡性浸的特性[1]，有“蟲癌”之稱。該病大多數原發于肝臟，發展緩慢，但可以無限制的向周圍擴散生長，常侵犯周圍器官，也可向遠處轉移。泡型包蟲病（AE）患病早期，常常無特殊癥狀，多數患者就診時，病灶已經侵蝕肝臟主要脈管系統，失去了根治性手術切除機會。我國包蟲病的防治工作目前已經取得了一定的成績，但該病的防控仍不容樂觀，宿主自身的細胞因子水平和遺傳背景與人群的易感性也密切相關。

1 一般流行病學特征

泡型包蟲病的流行病學特征比較復雜，常常和多種因素息息相關，包括①環境氣候[2]（寒冷潮濕的環境有利于棘球蚴絳蟲蟲卵的存活）；②性別（女性的患病檢出率明顯高于男性，因為牧區女性承擔了大部分的家務勞動，較男性易造成自身感染）；③年齡（30～39 歲青壯年的患病率高于其他年齡段）；④民族（以畜牧業生產為主的藏族的患病檢出率也要明顯高于同一地區的其他民族）；⑤職業（犬作為包蟲病的主要傳染源，與其接觸最為頻繁的宗教人士患病檢出率遠高于其他不同職業人群）；⑥文化程度（不同文化程度人群的生活習慣和健康意識有關）；⑦居住方式[3]（冬季定居夏季游牧人群患病率更高）；⑧其他（如家養狗的數量、時間、接觸程度等）。

2 細胞因子水平和AE 易感性

在包蟲病感染中，輔助性T 細胞（helper T cell，Th）在機體的免疫機制和免疫平衡中發揮著極其重要的作用，同時對細胞免疫（Th1）和體液免疫（Th2）也有重要的調節作用，Th1 通常介導機體的保護性免疫力，而Th2 則與病理損害和感染激化有關，且二者之間有相互拮抗的作用[4]。包蟲感染機體后，會通過Th2 細胞免疫產生大量的IL-5 和IL-10，而在Th1 型細胞免疫中，IFN-α和IL-12 作為主要的啟動因子，而效應細胞因子通常是IFN-γ和TNF-α，也有調查顯示IL-17 系列細胞因子也參與了包蟲感染機體過程中的炎癥反應，IL-17A 參與了機體的保護，而IL-17F 的表達上調也有助于機體的自我保護[5]。另外，有研究表明，CD4+CD25+CD127low/Foxp3 Treg 細胞和泡型包蟲病感染過程中機體的免疫功能抑制有關[6]。

在大鼠動物實驗中，絕大部分大鼠的免疫保護作用可以被IFN-γ 誘導，從而抑制包蟲的生長，影響細胞因子水平的改變，特別是減少IL-10 的分泌，而IL-10 是公認的炎癥和免疫抑制因子，它可以抑制幾乎所有單核巨噬細胞特異性免疫的功能，同時增強這些細胞抑制，免疫耐受誘導和清道夫功能，所有這些都為包蟲的生長和存活提供了有利的條件[7]。IL-10 的免疫抑制作用主要與NO 的產生減少有關。NO 對多種寄生蟲均有抑制和殺傷作用[8]。有研究證明，對感染AE 的小鼠給予IFN-2a 可降低巨噬細胞產生大量IL-10 的能力，并恢復其氧化代謝。有趣的是，經IFN-2a 處理的小鼠中，75%沒有肝臟病變，50%完全保護，這表明IL-10 的產生是AE 的易感性決定因素[9]。PD-1 和PD-L1 的活性可以促進IL-10和TGF-β 的分泌，這與抑制T 細胞效應器功能有關[10]。Wang[11]等經過實驗研究發現，TGF-β 的高表達和細胞的免疫抑制正相關，推測出泡型包蟲感染過程中TGF-β 參與機體的免疫抑制。PD-1/PD-L1/PD-L2、CTLA-4 等，在機體的免疫機制中有負性調節作用，通過負性調節T 細胞的活化和某些細胞因子的產生及對病原體的清道夫作用，促進免疫耐受的形成達到免疫抑制的目的。

有的研究發現，FGL2（纖維蛋白2） 在抑制T 細胞免疫也發揮了重要的作用，在包蟲感染的小鼠肝臟的研究中，FGL2 的表達會增多，當包蟲感染FGL2 缺失的小鼠時，包蟲的增殖速度受到抑制[12]。充分說明，FGL2 的出現對慢性包蟲感染的免疫調節起到了一個關鍵的作用。Doris Sturm 等[13]通過包蟲抗原刺激AE 患者外周血單核細胞后發現AE 患者血清中的IL-3，IL-4，尤其是IL-5 的mRNA 含量明顯增高。

3 遺傳背景和AE 易感性

人類白細胞抗原（HLA）是參與機體免疫應答調控的重要分子，是人類的主要組織相容性復合體（MHC）的表達產物，大量研究表明，HLA 和機體多種疾病的遺傳傾向密切相關。李富榮等[14]對甘肅漳縣地區AE 患者和正常人HLA-DRB1 基因多態性進行群體調查，結果表明，該地區AE 患者HLA-DRB1*040x 基因頻率明顯高于正常人群，充分證明HLA-DRB1*040x 基因與AE 易感性正相關。該研究中還發現AE 患者HLA-DRB1*0701 基因頻率明顯低于正常人群的檢測結果，表明HLA-DRB1*0701 基因對AE感染具有抵抗性。高書峰等[15]研究發現青藏高原藏族人群兩型包蟲病患者外周血HLA-DRB1*04 等位基因頻率均明顯低于對照組，說明HLA-DRB1*04 等位基因和該地區人群兩型包蟲病的患病率負相關，可能是該地區兩型包蟲病的抗性基因。Shcherbakov AM 等[16]發 現HLA-A11 基 因 可 以 促 進 肝 臟AE 的 發 展，而HLA-A9 則有抵抗作用。Eierman 等[17]研究發現 HLA-DRB1*11基因和泡型包蟲病的患病率呈負相關，而HLA-DQB1*02 基因則和AE 病情進展正相關。Gottstein 等[18]發現，在阿拉斯加的土著人群中，HLA-DRB1*0901、HLA-DRB1*1601、HLA-DRB1*02基因和AE 患病檢出率有明顯相關性。Aydinli 等[19]研究發現，HLA-26、DRB1*015、DQB1*02，06，07 等位基因頻率和土耳其HAE 患者呈正相關。

Gadd45 基因為DNA 損傷修復的重要相關基因家族之一，張傳山等[20]研究發現AE 患者肝臟病灶周圍組織Gadd45γ、p53 和p21 基因的分布頻率明顯較高，同時發現用AE 抗原刺激肝細胞后可使Gadd45、cyclinE、cyclinA、cyclinB 基因分布頻率增高，PCNA 基因頻率會隨著時間延長而上調。

Th 是免疫反應中重要的調控/ 效應細胞，可以由Th0 分為Th1 及Th2 型。T-bet 基因選擇性地表達于Th1 細胞，T-bet 基因特異性調控Th0 向Th1 分化，GATA-3 基因特異性調控Th0 向Th2 分化，在T-bet 基因缺失的情況下，Th0 會向Th2 分化，造成Th1 短缺。但張恒等[22]研究發現包蟲病灶肝組織中T-bet mRNA和GATA-3 mRNA 的表達不是負相關，而是呈正相關關系。

4 總結

泡型包蟲病作為一種寄生蟲性疾病，致病因素非常復雜，但是在相同的外因作用下，不同個體對疾病的易感性不同。關于該病的致病機制，國內外已經取得了非常大的研究進展，但在基因層面的成果還相對缺乏，而基因研究作為一個新的研究方向，優勢顯著[23]，隨著免疫學技術和分子生物學技術的不斷發展，也會研制出更多的基因工程，實現對包蟲病的有效防治。