PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期尿路上皮癌的研究進展

李朝陽，徐光勇

（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶）

1 背景

尿路上皮癌可發生于整個泌尿系，包括上尿路（腎盂和輸尿管）和尿道，但最常見于膀胱。膀胱癌發病率呈逐年上升趨勢，2008 年膀胱癌居中國惡性腫瘤發病率第8 位，居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發病率第1 位[1,2]。根據膀胱癌的浸潤深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌。大約75%患者被診斷為非肌層浸潤性膀胱癌，治療以經尿道膀胱腫瘤切除為主，術后輔以卡介苗膀胱灌注，預后較好[3]。而肌層浸潤性膀胱癌預后較差，5 年生存率低于50%，10% 至15% 的患者在初診時即發現腫瘤轉移[4,5]。對于不可根治性切除的膀胱癌患者，以鉑類為基礎的化療為一線治療。常用的有MVAC（甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑）方案，客觀有效率為69%[6]。近年提出了一種劑量密集的MVAC 方案，與原MVAC 方案相比，效果更佳，完全有效率（CR）更高（21%比9%），總有效率（ORR）更高（64%比50%，P=0.06），中位生存期相當（15.1 個月比14.9 個月）[7,8]。另一種常用方案是GC（吉西他濱和順鉑），其結果與原MVAC 相比，中位生存期相當（14.0vs.15.2 個月），毒性較小[9]。盡管有這些改進，接受化療的患者的總生存期（OS）中位數約為15 個月，5 年生存率為13-22%[5，8，9]。近年來，我們對惡性腫瘤免疫機制的認識取得了新的進展，在治療包括UC 在內的各種實體性惡性腫瘤方面取得了重大成果。免疫檢查點抑制劑（ICIS）是該領域的主要藥物，通過抑制腫瘤細胞和免疫細胞的免疫逃逸機制，提高機體的抗腫瘤活性[10]。

2 免疫檢查點抑制劑

在生理條件下，免疫系統通過對腫瘤特異性抗原的識別來消除腫瘤細胞。細胞毒性T 細胞和自然殺傷細胞（NK）是直接或間接攻擊腫瘤細胞的主要效應細胞，這些細胞的激活受到多種共刺激和共抑制受體信號即所謂的免疫檢查點和炎性細胞因子的嚴格調控。腫瘤細胞可以通過激活細胞程序性死亡受體1（Pd-1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）等共抑制受體來逃避宿主的抗腫瘤反應。其中Pd-1 有兩種主要配體，程序性死亡配體1 和2（Pd-L1/Pd-L2）在抗原提呈細胞（APC）和癌細胞上表達，與Pd-1 相互作用抑制T 細胞功能，從而逃避抗腫瘤反應。因此，針對這些免疫檢查點進行干預，會增強包括尿路上皮癌在內的多種腫瘤的抗腫瘤反應，達到治療效果。

3 ICIS 治療鉑基化療后的晚期尿路上皮癌

目 前，FDA 批 準 了 五 種ICIS，包 括 兩 種 抗PD-1 抗體（pembrolizumab 和nivolumab） 和 三 種 抗PD-L1 抗 體（atezolizumab、avelumab 和durvalumab），用于治療鉑基化療后復發或進展的晚期尿路上皮癌患者。其中只有pembrolizumab 有來自大規模隨機III 期臨床試驗（KEYNOTE-045）的有力證據支持，以下匯總了五種ICIS 的關鍵臨床試驗。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是 一 種 抗PD-1 的 人 源 化 單 克 隆IgG 4κ 同型抗體，在Ib KEYNOTE-012 研究中顯示出抗腫瘤活性[11]。在此研究中，33 例PD-L1 表達陽性的患者被診斷為不可手術或轉移性尿路上皮癌。在13 個月的中位隨訪時間里，ORR 為26%，CR 率為11%，并且有較高的安全性。這項研究促成了第二階段研究（KEYNOTE-052）和第三階段試驗（KEYNOTE-045）[12,13]。KEYNOTE-045 是第三期開放標簽隨機試驗，比較了pembrolizumab與二線化療方案（包括紫杉醇，多西他賽，和長春氟寧）治療在鉑基化療后復發或進展的尿路上皮癌患者[12]。該研究隨機將542 例患者按1：1 的比例隨機分為兩組，一組每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg，共270例；另一組由研究者選擇化療方案（紫杉醇84 例、多西他賽84 例、長春氟寧87 例，每三周一次）。本試驗的共同主要終點是OS 和無進展生存期（progression-free survival，FPS），同時在整組人群和pd-L1 高表達亞組人群中進行評估。本實驗采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 檢測PD-L1 的表達，PD-L1 陽性評分（CPS，Pd-L1 染色陽性的腫瘤細胞和浸潤免疫細胞占細胞總數的百分比）為10%及以上視為PD-L1 高表達。

這項試驗數據顯示，pembrolizumab 治療組與化療組相比，無論pd-L1 高低，OS 在統計學上均有了較為顯著的改善。總人群 的OS 中 位 數 分 別 為10.3 個 月 和7.4 個 月（HR 0.73；95%CI：0.59～0.91；P=0.002）。PD-L1 高表達人群的OS 中位數分別為8.0個 月 和5.2 個 月（HR 0.57；95%CI：0.37～0.88；P=0.005）。然 而，兩組間的PFS 差異無統計學意義。總人群PFS 中位數分別為2.1個月和3.3 個 月（HR 0.98，95%CI：0.81～1.19）；P=0.42）。Pd-L1高 表 達 人 群PFS 也 無 明 顯 差 異（HR 0.89；95%CI：0.61～1.28；P=0.24）。但是，pembrolizumab 治療組客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）顯著提高，為21%，化療組ORR 為11%（P=0.001）。此外，pembrolizumab 的療效持續時間比化療長，估計在pembrolizumab 治療組和化療組中，持續時間至少為12 個月的患者的百分比分別為68%和35%。并且不良反應（AES）的報告率在pembrolizumab 治療組低于化療組（所有級別：61% vs 90%；3 級、4 級或5 級：15% vs 49%）。根據這項試驗的結果，無論PD-L1 表達高低，pembrolizumab 都被FDA 批準用于鉑基化療失敗后的尿路上皮癌患者。

3.2 其 他ICIS（atezolizumab、nivolumab、avelumab 和durvalumab）

Atezolizumab 是一種抗pd-L1 抗體，在膀胱癌患者的Ⅰ期臨床研究中顯示了一定的抗腫瘤活性、持久的反應以及較低的毒性[14,15]。在這些成果的基礎上，啟動了單臂、兩隊列、II 期研究（IMHRIVE 210）[16,17]。其中一組晚期UC 患者，其疾病在以鉑為基礎的化療后進展，atezolizumab 顯示出持久的抗腫瘤活性和良好的耐受性。并且表明PD-L1 表達的增加與反應增加成正相關[16]。 為了證實atezolizumab 在鉑基化療后的療效，啟動了一項開放性隨機III 期試驗（IMVigor 211），將其與研究者選擇的化療方案（包括紫杉醇、多西紫杉醇和長春氟寧）進行比較[18]。隨機將931 例患者按1：1 的比例隨機分為兩組，每3 周服用atezolizumab 1200 mg（n=467）或接受化療方案治療（n=464）。此試驗用免疫組織化學方法（VENTANA SP142 assay）評估PD-L1 的表達，通過腫瘤微環境中PD-L1 染色陽性的腫瘤浸潤免疫細胞（immune cell，IC）的百分比來界定PD-L1 表達：IC0（＜1%），IC1（≥1%，＜5%），和IC2/3（≥5%）。 在Pd-L1 高 表 達（IC2/3）人 群 中，atezolizumab 治療組與化療組OS 無顯著性差異，平均OS 分別為11.1 個月和10.6 個月（HR 0.87；95%CI：0.63～1.21；P=0.41）。但與化療相比，atezolizumab 的安全性較好，療效持續時間更長。盡管該試驗的主要終點無明顯差異，但在鉑基化療后患者中使用atezolizumab 依然是有益的。

Nivolumab 是一種抗PD-1 抗體，在開放性I/II 期研究中，對其安全性和抗腫瘤活性進行了研究[19,20]。對于晚期尿路上皮癌患者，在進行鉑基為基礎的化療后進展，nivolumab 單藥治療顯示了有效且持久的反應，以及可接受的安全性[20]。這些結果支持了一項針對鉑后化療患者的單臂II 期研究[21]。該試驗共納入270 例患者，每2 周使用一次nivolumab 3mg/kg。在265 例可評價的患者中，ORR 約為20%，CR 為2%。在這項研究的基礎上，FDA 通過了nivolumab 的加速批準，并建議每2 周靜脈注射240mg。

Avelumab 是一種抗pd-L1 抗體，最初在一些實體惡性腫瘤（JAVELIN Solid Tumor study）的I 期、開放標記、劑量擴張研究中進行了評估[22-24]。為了評估avelumab 治療晚期尿路上皮癌的患者的安全性和療效，對JAVELIN Solid Tumor study 中的兩個隊列進行了綜合分析[25]。共有249 例患者符合條件，每2 周用10 mg/kg 的avelumab 進行治療。在161 例可評價的患者中，ORR為17%，CR 為6%。avelumab 顯示出可接受的安全性，最常見的AES 是輸液相關反應（29%）和疲勞（16%）。根據這些數據，FDA加速批準avelumab，并建議每2 周在60 分鐘內靜脈注射10mg/Kg。為了避免與輸液相關的反應，建議在前四次注射avelumab 之前，先使用抗組胺和對乙酰氨基酚進行預防。

Durvalumab 是一種抗PD-L1 抗體，在I/II 期開放性劑量遞增和劑量擴展研究中，對其安全性和抗腫瘤活性進行了研究[26,27]。晚期尿路上皮癌患者每2 周使用durvalumab 10 mg/kg。在182 例鉑基化療后的可評價的患者中，durvalumab 顯示出良好的抗腫瘤活性，ORR 分別為18%和3%，且安全性較好。基于這些數據，美國食品和藥物管理局（FDA）通過了durvalumab 的加速批準。

4 ICIS 用于一線治療不符合順鉑化療患者

在腎功能受損的晚期尿路上皮癌患者中，多達50% 的患者不能接受以順鉑為基礎的化療，盡管目前這是標準一線治療[28]。但是包括卡鉑聯合化療和單藥化療在內的多種治療方案與順鉑化療相比效果較差。因此，對不符合順鉑化療指征的患者進行替代治療方法的開發尤其迫切[9，29，30]。2017 年，FDA 批準將pembrolizumab 和atezolizumab 作為不符合順鉑化療指征的晚期尿路上皮癌患者的一線治療。

4.1 Pembrolizumab

一項單臂II 期研究（KEYNOTE-052）對pembrolizumab 用于不符合順鉑化療指征的患者進行了研究[13]。不合格順鉑化療患者至少符合下列標準之一：東方合作腫瘤學組（ECOG）體力狀況2 級，肌酐清除30-60mL/min，≥2 級聽力損失，≥2 級周圍神經病變，紐約心臟病協會（NYHA）分級心功能Ⅲ級。該研究共納入370 例患者，每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg。中位隨訪時間為5 個月，ORR 為24%，CR 為5%，研究截止時83%的患者仍有反應。根據這項研究的成果，FDA 加速批準pembrolizumab作為不符合順鉑化療的晚期尿路上皮癌患者的一線治療。然而，FDA 根據正在進行的第三階段試驗（KEYNOTE-361）的數據，發現Pd-L1 低表達的患者（CPS＜10%），單用pembrolizumab 比接受鉑基化療的患者生存率更低。FDA 故限制pembrolizumab 用于Pd-L1 高表達（CPS ≥10%）的患者。

4.2 Atezolizumab

針對不符合條件的順鉑患者，采用單臂二階段研究（IMHREY 210）進行評估[18]。其中一組由未接受治療的不符合順鉑化療的患者組成，每3 周服用一次atezolizumab 1200mg，鉑基化療后的另一組患者進行相同的治療。共有119 例患者接受了atezolizumab治療，ORR 為23%，CR 為9%，中位隨訪時間為17.2 個月。FDA加速批準阿特珠單抗作為不符合順鉑化療的患者的一線治療，但與pembrolizumab 一樣，FDA 也限制atezolizumab 用于PD-L1 高表達（IC2/3）的不符合順鉑化療患者。

5 與pembrolizumab 有關的不良反應

KEYNOTE-045 試 驗 顯 示，61% 的 接 受 過pembrolizumab 治療的患者出現了與治療相關的不良反應，其中最常見的是瘙癢（20%）、疲勞（14%）和惡心（11%）[12]。15% 的患者出現嚴重不良事件，而每例不良事件的發生率均小于5%。Wang 等人通過一項基于實體癌癥隨機對照試驗的綜合分析報告了pembrolizumab的安全性[32]。他們共分析了3，922 名患者，并報告了包括皮疹（15%）、疼痛（14%）、瘙癢（18%）、白癜風（11%）、關節痛（11%）和口干（10.0%）在內的所有級別不良反應的發生率，而嚴重不良反應發生率則較低。并且其他抗PD-1/Pd-L1 抗體不良反應的發生率相似[10]。

免疫相關的不良事件是ICIS 的特征性事件，臨床醫師需密切監測以便于管理。以下免疫相關的不良反應已被報道：肺炎，結腸炎，肝炎，腎炎，甲狀腺機能亢進或甲狀腺功能減退，甲狀腺炎，垂體炎，1 型糖尿病，關節炎，肌炎，吉蘭-巴雷綜合征，胰腺炎和皮膚反應[33]。在KEYNOTE-045 試驗中，17%的患者記錄到不同級別的免疫相關不良事件，其中3、4、5 級事件的發生率為：肺炎（2%）、結腸炎（1%）和腎炎（1%）[12]。

6 ICIS 正在進行中的臨床試驗

目前，對不能切除或轉移性UC 的順鉑合格患者的標準一線治療是以順鉑為基礎的化療。pembrolizumab 正被調研可否作為一線治療用于符合鉑類化療的晚期UC 患者。目前正在進行一項III 期三臂隨機試驗（KEYNOTE-361），包括吉西他濱聯合順鉑/卡鉑組、pembrolizumab 單藥治療組和安慰劑聯合吉西他濱和順鉑/ 卡鉑組。估計總登記人數為990 名患者，本次試驗的共主要終點是FPS 和OS。Atezolizumab 也正在進行類似設計的III 期試驗（IMvigor130）。

另一種聯合治療的策略是將抗Pd-1/Pd-L1 抗體與其他ICIS（如針對CTLA-4 通路的抗體，包括ipilimumab 和tremelimumab）聯合使用。目前一項評估nivolumab 1mg/kg 聯合ipilimumab 3mg/kg，用于治療晚期尿路上皮癌的III 期試驗（CheckMate 901）正在進行中。在開放性III 期試驗（CheckMate 901）中，單用durvalumab 或durvalumab 與 tremelimumab 聯用也正在與鉑類化療進行比較。Avelumab 除了用于不可切除或轉移性UC 的一線和二線治療外，目前有試驗（JAVELIN Bladder 100 study）正在評估其在患者維持治療中的作用，納入的患者患者已經完成了至少四個周期的鉑基化療，但沒有疾病進展的證據。這些ICIS 試驗的結果可能會影響晚期尿路上皮癌患者的治療策略。

7 結語

PD-1/PD-L1 抑制劑用于治療晚期尿路上皮癌取得重大進展，給這類患者帶來新的希望。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、avelumab 和durvalumab 均被FDA 批準用于治療晚期尿路上皮癌，其中pembrolizumab、atezolizumab 還可作為不符合順鉑化療患者的一線治療。并且試驗數據表明與Pembrolizumab有關的嚴重不良反應發生率低。然而目前試驗數據有限，需要進行更多的試驗來評估其療效和不良反應，進一步評估適應癥以及最佳的用藥組合，使得更多患者真正獲益。