慢性根尖周炎相關細胞因子的研究進展

李丹丹，格根塔娜

（內蒙古醫科大學附屬醫院口腔科，內蒙古自治區 呼和浩特）

0 引言

根尖周病是一種炎癥性骨吸收疾病，其病變的過程是機體對根管系統內抗原物質病理免疫反應的結果。研究發現，許多細胞因子都參與了根尖骨組織的破壞、吸收與再生。與骨吸收相關的因子有：核因子kb 受體激動子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）、白細胞介素-1 （ interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）等[1-3]。與骨再生相關的因子有：血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、轉化生長因子-β （transforming growth factor beta，TGF-β）、IL-4、干擾素（interferon，IFN）等[1-3]

1 根尖周炎中骨吸收相關因子

RANKL 屬于腫瘤壞死因子配體家族，參與了破骨細胞分化、增殖及骨吸收等過程。RANK 作為RANKL 的受體，表達于破骨細胞前體或成熟的破骨細胞表面，和RANKL 結合后激活，其胞漿部分和TRAF6 結合，激活下游MKK，活化MAPKs 蛋白激酶途徑（包括p38、ERK 和JNK），在活化下游信號分子ATF2、c-Fos、c-Jun 或NFATc1等，從而調節參與破骨細胞分化的相關基因，促進破骨細胞分裂及成熟，對骨吸收起到促進作用。[1]除此之外，核因子κB（Nuclear Factor kappa Beta，NF-κB）在調控IL-1、TNF 等的轉錄及促進破骨細胞分化因子（osteoclast differentiation factor，ODF）的表達方面起到了關鍵的作用，被認為是破骨過程中的關鍵性轉錄因子。

IL-1 作為破骨細胞激活因子中的一種，作用于成骨細胞，刺激RANKL 表達，RANKL 和RANK 結合，促進前破骨細胞成熟，并且促進骨髓細胞形成破骨細胞，來加強骨吸收。還有研究報道證明可刺激大鼠成骨細胞合成膠原酶，來促進骨基質的降解。

TNF-α 作為促炎癥因子，通過激活炎性白細胞、改善血管通透性等途徑來引起或加重局部炎癥反應[4]。它也是有力的骨刺激因子，參與RANKL/RANK 骨代謝系統，促進破骨細胞前體細胞的分化及成熟。此外，在慢性根尖周炎的根管滲出物中能檢測到高濃度的TNF-α。而TNF-α、IL-1 是由根尖周病損處活化的巨噬細胞等產生[4]。研究證明TNF-α 和IL-1 具有相似的生物學效應，在某些方面表現出協同作用。

2 根尖周炎骨再生相關因子

VEGF 作為一種趨化因子和有絲分裂原，在多種炎癥性疾病中發揮作用，不僅促進炎癥的發展，而且參與骨的重建與再生。Artese等人在2002 年發現VEGF 在發炎的牙髓中的表達增加。Karali 等在2014 年發現VEGF 與其主要受體VEGFR2 結合，在內皮細胞存活和血管生成中發揮關鍵作用。D‘Alimonte 等人在2011 年和Bae 等人在2018 年發現VEGF 在體外促進hDPSCs 增殖、具有成骨分化潛能且促血管生成[5]。有實驗研究表明VEGF 在根尖周肉芽組織的纖維組織中表達模式與損傷愈合過程有很多相同之處，進而被認為在根尖周炎骨吸收部位檢測到破骨細胞與成骨細胞均有VEGF 表達，認為VEGF 即可以促進血管生成又能刺激骨再生。

TGF-β 是蛋白質家族，是組織和細胞對損傷反應產生的重要物質，具有調節細胞生長和分化的功能。它抑制骨吸收的機制是通過抑制破骨細胞的形成、促進破骨細胞的凋亡來實現的。[6]TGF-β 可以促進成骨細胞的表達及分化，加速Ⅰ型膠原和骨鈣素的合成，上調堿性磷酸酶的活性，進一步提高骨小梁上礦物質的沉積。在骨再生方面發揮重要的作用。[7]除此之外，TGF-β 還是慢性炎癥部位軟硬組織再生的重要物質，它可以活化巨噬細胞、刺激成纖維細胞增殖、促進結締組織纖維合成、促進局部血管生成等作用來降低宿主炎癥反應，促進肉芽組織形成及創傷愈合。TGF-β 在牙槽骨中的含量較高，是制衡成骨細胞與破骨細胞協調的關鍵因子[6]。

干擾素γ（IFN-γ）作為一種促炎因子，除了具有抵抗病毒的功能、抑制細胞有絲分裂與抗腫瘤的功能、調節免疫系統的功能，在骨形成方面，它還可以通過抑制成熟破骨細胞的活化及IL-1、TNF 刺激的骨吸收，來抑制炎癥相關的病理性骨吸收[8]。

IL-4 主要由Th2 和肥大細胞產生，典型的Th2 細胞因子，在炎癥反應發展進程中可刺激體液免疫反應，抑制Th1 促炎反應和骨吸收[9-11]。實驗研究證明IL-4 在治療后的急性根尖炎的炎癥過程中也可能具有重要的調節作用[8]。由于其具有上調OPG 水平和抑制促炎反應的能力，在軟硬組織修復中被稱為潛在的保護性介質。除IL-4 外，IL-33 還與Th2 反應有關，并在骨保護作用方面表現出類似的特性，如抑制破骨細胞分化。研究表明Th2 型趨化因子CCL22（可由IL-4 誘導）通過Tregs 趨化作用減輕牙周病變的嚴重程度[12]。

3 根尖周炎骨代謝平衡相關因子

白細胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）作為一種細胞因子，既能促進炎癥發展，又能誘導骨吸收。在免疫調節方面，刺激成熟的B 細胞分化為漿細胞、活化T 細胞及促進造血功能。在骨吸收中，則通過刺激成骨細胞分泌RANKL，間接促進破骨細胞分化、成熟來促進骨吸收。同時促進基質金屬蛋白酶（MMPs）的生成，從而促進骨基質的降解。IL-6 還能直接影響成骨細胞的活化，并且通過促進成骨細胞產生前列腺素、IL-1、集落刺激因子等因子，為具有破骨能力的成熟破骨細胞發揮作用而創造微環境[7]。

IL-33 是屬于IL-1 家族的一個多功能細胞因子，與IL-1 家族成員IL-1β 和IL-18 有相似的基因序列及結構。IL-33 在胞內及胞外均可發生作用[13]，尤其在骨代謝機制方面發揮巨大的作用[14,15]。在破骨細胞、成骨細胞和骨細胞中，IL-33 及其受體ST2 均可表達。目前IL-33/ST2 在骨代謝中的作用還沒有定論。一方面抑制骨吸收，一方面通過不依賴于 RANKL/RANK 系統來刺激破骨細胞的形成。

研究表明，IL-33 可以促進人CD14+細胞向成破骨細胞分化[16]， 并且調節破骨細胞形成機制是通過典型的IL-33/ST2 通路而非RANKL/RANK 徑。還有研究發現[17]IL-33 可以通過ERK 和p38MAPK 通路促進RANKL 表達，間接影響骨吸收。但是某些[18,19]研究結果與此相反。這些研究[20]結果表明，IL-33作為骨保護性因子，可以抑制破骨細胞生成和局部骨組織破壞。它可以誘導破骨細胞的凋亡及減少，刺激抗破骨細胞因子的分泌[21]，并且通過抑制RANKL誘導的NFATC1 信號通路，抑制破骨細胞形成[22]。Velickovic 等[23]研究IL-33 及其受體ST2 在小鼠根尖周炎中的表達程度，認為IL-33/ST2 信號通路在根尖周炎的作用機制中發揮重要的作用。

4 展望

綜上所述，細胞因子在慢性根尖周炎的發病作用及機制相當復雜，目前在慢性根尖周病損組織中的許多細胞因子作用機制尚不明確，仍需我們進一步研究，從而為今后慢性根尖周組織的治療及防治提供理論依據及實驗基礎。