非酒精性脂肪肝病的研究進展與展望

付媛媛，譚盛葵

（桂林醫學院，廣西 桂林）

0 引言

無明顯酒精攝入或其他可識別原因的肝脂肪變性被稱為非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)。NAFLD潛在的進展過程，可導致肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌和肝移植。預計在未來10年里NAFLD將成為美國肝移植的首要指征。NAFLD的機制復雜，對NAFLD認識不足，缺乏可靠可行的無創評估策略，對發現有效的治療方法構成了巨大挑戰，本文將重點綜述NAFLD的發病機制、無創評估方法及治療手段，以期提高對本疾病的關注與認識，并進行早期干預。

1 流行病學

近來，NAFLD的患病率在普通人群中不斷上升，據估計，全球NAFLD在普通人群中的患病率約為25%，約累及18億人，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）的患病率約為3%-5%。

根據各國的調查數據，一項Meta分析總結[1]，NAFLD的患病率因地域和種族而異，發病率最高的是中東(32%)和南美(31%)，其次是亞洲(27%)、美國(24%)和歐洲(23%)，最低的是非洲(14%)。我國NAFLD患病率在過去20年中增加了一倍，各地區患病率波動在13%-43%，其中肥胖和代謝綜合征被認為是我國NAFLD最重要的危險因素[2]。NAFLD中代謝紊亂患者的發病率較高，分析顯示[1]，51%NAFLD患者肥胖，23%被診斷為糖尿病，41%有代謝綜合征，69%合并高脂血癥/血脂異常，這些疾病在NASH中患病率更高。

然而，許多非肥胖人群也患有NAFLD，稱之為瘦NAFLD。據報道，美國瘦NAFLD患病率為7%，而一些亞洲國家農村地區的瘦NAFLD患病率在25%-30%之間。這表明除了肥胖，還有其他致病因素，如遺傳因素、高果糖和脂肪攝入、內臟脂肪堆積、內分泌紊亂和藥物性肝損傷。與非瘦NAFLD相比，他們有更少的代謝綜合征表現，也更少發生NASH及纖維化[3]。但也有研究稱瘦NAFLD未進行肝移植的患者平均生存時間明顯短于非瘦NAFLD（18.1年VS 26.6年），且肝移植后生存時間也更短。總之，對瘦NAFLD需要更深入的研究。

2 機制

過量的代謝底物運輸到肝臟，超過肝臟利用或輸出甘油三酯（triglyceride,TG）的能力時，就會出現肝臟脂肪堆積，導致細胞應激、凋亡、炎癥和纖維化等的發生。最初的二次打擊學說已經不能完全解釋其復雜的變化過程，多重打擊機制及器官交互理論正在被廣泛研究[4]。多重打擊機制主要包括脂質代謝紊亂、肝細胞脂肪變性、胰島素抵抗、氧化應激、免疫炎癥、內質網應激、腸道菌群失調和遺傳因素等,這些重要因素共同促進了NAFLD的發生發展，他們之間的聯系尚未梳理清楚。人們也逐漸認識到器官間的交互作用是代謝性疾病，特別是代謝性肝病的共同和必要機制[5]。

腦-腸-肝軸，腸道菌群失調會減少抗菌肽的產生，增強細菌和病原體相關分子模式的胞旁和胞外轉運，刺激腸道和肝臟的先天免疫反應，肝巨噬細胞和肝星狀細胞的促炎激活啟動肝臟中炎癥和纖維化反應，并與細胞器應激(線粒體、內質網未折疊蛋白反應、溶酶體)和肝細胞死亡通路的激活相耦合，從而導致NASH，此時大腦中小膠質細胞和星形膠質細胞發生促炎激活和神經退行性變性，具體機制有待進一步研究[5]。

腦-迷走-肝軸，最近Hackl等[6]在小鼠實驗中證明了瘦素透過血腦屏障到達大腦，通過迷走神經背側復合體(傳出迷走神經運動神經元的位置)的信號傳導到肝臟，增加極低密度脂蛋白的分泌，促進TG輸出，減少肝臟新生脂肪生成，改善脂肪變性，而且在瘦素抵抗和高脂質飲食中依然有效。同時瘦素也會增加肝臟的β-氧化，缺乏大腦瘦素誘導會影響過氧化物酶體增殖物激活受體α在肝蛋白中的表達，因此，認為瘦素是介導的脂質氧化的重要調控因子。下一步將在人類中進行研究。

肝-心軸， Anstee等研究表明[7]NAFLD的存在和嚴重程度與心肌病（左心室功能障礙和肥大，會導致充血性心力衰竭），心律失常（永久性心房顫動）和心臟傳導缺陷（持續Ⅰ度房室傳導阻滯，右束支傳導阻滯和左前半阻滯）的風險之間存在密切關聯。NAFLD全身低度炎癥在心肌病和心律失常的病理生理學中發揮著重要作用，并可能在缺血性心臟病、心臟自主神經異常和心肌電不穩定的發生中發揮積極作用。

3 無創評估

肝組織活檢仍然是目前診斷NAFLD的金標準，是評估NAFLD嚴重程度的重要手段，但肝活檢也有不足之處，如有出血、感染等并發癥風險，此外活檢標本僅占肝臟體積的1/50,000左右，取樣偏差和對疾病嚴重程度的低估不能排除，而且肝活檢在現實世界中不太可能被廣泛接受。所以具有準確性、可重復性、反應性和可行性的無創評估策略亟待開發。過去十年，NAFLD和NASH在生物化學、影像學和遺傳生物標志物方面的非侵入性評估取得了重大進展。

肝脂肪變性的診斷：腹部超聲檢查是常規臨床中最常用的診斷脂肪肝的方法。磁共振波譜成像可以直接測量脂肪的含量，隨著磁共振技術的發展，證明MRI質子密度脂肪分數具有更高的準確性和重現性，可作為脂肪變性測量的金標準，但目前還未在臨床大規模使用。脂肪肝指數、肝臟脂肪變性指數、NAFLD肝脂肪評分、SteatoTest、NAFLD ridge評分對于大型流行病學研究的回顧性數據庫有幫助[8]。

NASH的診斷: NASH的診斷仍依賴于肝活檢，結合脂肪肝抑制進展算法，可消除病理學家之間觀察的差異。目前常規的腹部超聲、CT或MRI檢查無法區分NAFL和NASH。NASH肝損傷機制復雜，涉及多種激素、細胞和分子紊亂，導致了大量潛在的NASH生物標志物的檢測，細胞角蛋白18(CK18)是NASH發生過程中的一種特異性蛋白，CK18對NASH診斷進行了廣泛評估，但其臨床準確性還不夠，與其他蛋白結合的組合和包含CK18的生物面板還在進一步研究中。

纖維化和肝硬化的診斷：增強肝纖維化、纖維測量NAFLD、纖維測量振動控制的瞬時彈性成像算法等，這些特異性纖維化標志物的有限可用性和使用專利制劑的成本限制了其廣泛應用。基于超聲的彈性成像(如纖維掃描VCTE和橫波彈性成像pSWE)在診斷晚期纖維化或肝硬化方面具有中等至較高的準確性，可用于常規臨床實踐[8]。磁共振彈性成像（MRE）具有比超聲技術更高的成功率和準確性，但受成本和可用性的限制。

基因生物標記:三個位于PNPLA3、TM6SF2、GCKR和HSD17B13的基因變體(rs738409、rs58542926、rs780094和rs72613567)，它們對NAFLD的表型變異和組織學結果有持續的影響[8，9]。miR-122已被證明在預測NASH存在方面是有價值的。雖然基因生物標記物還未得到廣泛應用，但其是生物標記物和影像學檢查的一個有力的補充，特別是在無臨床表型的高危人群中可發揮作用。

4 治療

NAFLD的機制尚未完全清楚，盡管對藥物的開發進行了大量研究，但目前仍無明確的治療NAFLD的藥物被批準。2017年7月美國肝病研究協會發布《非酒精性脂肪性肝病診斷與管理實踐指南》推薦：肝活檢證實的伴或不伴2型糖尿病的NASH患者可使用吡格列酮，但會以增加體重為代價，并有報道稱可促進前列腺癌；肝活檢證實的非糖尿病NASH患者可使用維生素E（800 IU/d）改善肝組織學；血脂異常的NAFLD可服用他汀類藥物，但肝硬化失代償患者不適用；符合手術適應證的NAFLD/NASH肥胖患者可考慮行減肥手術。我國中藥對NAFLD的治療效果也有報道，但由于研究有限，臨床上未能得到廣泛應用。現階段，以胰島素抵抗、脂質代謝、細胞凋亡、炎癥反應和纖維化過程為中心的各種藥物正在研發中，許多藥物已處于Ⅲ期臨床試驗，有望帶來新的突破，密歇根大學的肝臟專家科爾曼說，預計到2019年底，美國食品藥品監督局至少會批準一種藥物，或許會批準兩種[10]。

控制飲食、加強運動是目前最簡便、最有效且沒有不良反應的治療NAFLD的方法。減重3%-5%可以改善肝脂肪變性，改善NASH（包括纖維化）的組織病理學需減重7%-10%。減重不僅能逆轉NASH，也可以改善胰島素抵抗及心血管疾病。

所以，要想改善甚至逆轉NAFLD，均衡飲食、控制體重、定期鍛煉是必要的。

5 展望與挑戰

全球約1/4的人患有NAFLD， NAFLD帶來了巨大的經濟負擔，一項美國大型的國家數據庫研究發現，每年每位新診斷的NAFLD醫療費用為7804美元，長期治療的醫療費用為3789美元，加上社會成本，總費用已超過1千億美元[11]。但普通人群、患者及保健醫生，甚至肝病專科醫生也對NAFLD的認識嚴重不足[12]，直接導致了大量早期患者進一步進展為肝硬化及肝癌，也大大增加了糖尿病、心血管疾病等代謝疾病的風險。指南提到糖尿病或肥胖患者等NAFLD高危人群應采用肝臟超聲或瞬時彈性成像技術等進行系統篩查，也建議所有NAFLD患者都應接受仔細的心血管監測。是盡一切努力打擊NAFLD的時候了，開展健康教育、早期生活方式干預及疾病的多學科管理迫在眉睫。更完善的機制、更精確的動物模型、更可靠的非侵入性診斷技術需要研究，更多分子靶點藥物需要研制。在與NAFLD的斗爭中，我們還有很長的路要走。