不同超聲成像技術在膽道閉鎖肝纖維化評估中的應用

黨文珠 秦 芩 王丹丹 李 芮 童明輝

膽道閉鎖(biliary atresia,BA)是一種罕見的新生兒破壞性膽道疾病，病情發展速度快，可迅速進展為肝纖維化、膽汁性肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。多數患者需進行肝移植來維持生存，診斷及時的患者可通過肝門空腸吻合術來提高自肝生存率，故早期診斷及鑒別診斷顯得尤為重要。目前，BA的發病機制尚不明確，可能是多種因素共同導致的，其中遺傳易感性、環境觸發因素和自身免疫因素在疾病的發生發展過程中發揮著重要作用。BA患兒在出生時往往不伴有特征性表現，一般在出生后兩周開始出現黃疸，當出現持續性黃疸時，臨床醫師應盡快明確黃疸的病因，以免錯過最佳治療時機[1]。近年來，超聲成像技術因具有實時、無創、高效等優點而廣泛應用于BA的術前鑒別診斷、術后病情監測等方面，與此同時，其在評估BA導致的肝纖維化嚴重程度方面亦有較好的應用價值。本文就不同超聲成像技術在BA肝纖維化中的診斷價值進行綜述。

1 高頻超聲

高頻超聲因具有分辨率高、無放射性等優點而廣泛應用于BA的初步篩查[2]。在超聲聲像圖上，BA患者的膽囊窩處常可探及類似膽囊樣結構或顯示膽囊形態失常，膽囊腔狹小，膽汁透聲差等征象，與非BA患者聲像圖表現差異明顯。另外，通過高頻超聲還可以觀察患者肝內外膽管有無閉塞、閉塞累及范圍、肝動脈內徑及血流是否正常、肝門部是否存在類似三角形的纖維斑塊等，再結合患者病史及實驗室檢查結果，即可作出初步診斷[3]。莫娟等[4]對42例疑診為BA的患兒進行高頻超聲檢查，并與病理結果進行對比分析，結果顯示高頻超聲診斷BA的準確率較高，根據肝脾增大、膽囊形態僵硬及收縮功能異常等，再結合其他影像學檢查手段及實驗室檢查結果，可以提高BA患兒的診斷準確率。此外，高頻超聲對BA引起的肝纖維化亦具有較高的診斷價值，在高頻超聲上，可以根據肝臟回聲、形態變化來診斷肝纖維化并進行分期[5]，但高頻超聲只能提供定性結果，無法定量評估BA患者肝纖維化的嚴重程度。

2 彩色多普勒超聲

彩色多普勒超聲因具有高清晰度、高分辨率等優勢而廣泛應用于臨床，是目前診斷BA的重要輔助檢查手段，其可通過檢測患者的血流動力學指標來鑒別診斷BA和其他常見的黃疸性疾病，這些測量指標包括門、脾靜脈及肝動脈內徑，門、脾靜脈平均流速及血流量，肝動脈最大流速及阻力指數、淤血指數等。研究[6]表明，BA患者的門靜脈平均流速低于其他黃疸性疾病的患者，而門靜脈淤血指數、肝動脈內徑及阻力指數、肝動脈/門靜脈流速比均高于其他黃疸性疾病患者。孫穎華等[7]研究顯示肝動脈內徑增寬、流速增快及肝靜脈衰減指數增高有助于肝纖維化的診斷，此外，肝動脈阻力指數可反映肝纖維化的嚴重程度，但門靜脈血流參數對肝纖維化的診斷價值不大。因此，彩色多普勒超聲除了可以協助臨床醫師診斷BA之外，對BA引起的肝纖維化亦具有輔助診斷價值，但無法對肝纖維化的嚴重程度進行定量評估。

3 超聲彈性成像技術

根據歐洲超聲醫學和生物學協會《彈性成像臨床應用指南和建議》[8]，目前臨床上常用的超聲彈性成像方法包括實時組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)、瞬時彈性成像(transient elastography，TE)、聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)及實時二維剪切波超聲彈性成像(2D-shear wave elastography，2D-SWE)。

3.1 RTE RTE技術是利用組織的彈性信息并將其圖像化，通過應變均值、藍色區域百分比等定量化指標間接反映組織硬度的成像方法。RTE技術不僅可以定位梗阻部位，還可以判斷膽汁淤積導致肝纖維化的嚴重程度。缺點是RTE技術易受腹水、腹腔氣體及肥胖等因素的影響。賀曉等[9]對21例嬰兒肝炎綜合征和15例BA患兒進行RTE檢測，并探討了RTE評分與肝纖維化分期的相關性，結果顯示BA組的RTE評分明顯高于嬰兒肝炎綜合征組(P<0.05)，且RTE評分與肝纖維化病理分期呈顯著正相關(r=0.968)，這提示RTE評分可以有效鑒別BA與嬰兒肝炎綜合征，此外，利用RTE評分還可以對BA導致的肝纖維化進行準確分期，為無創評估肝纖維化提供了新方法。

3.2 TE TE技術通過探頭低頻振動在組織中產生剪切波，然后利用脈沖回波跟蹤剪切波的傳播并測量其速度，根據方程E=rv2(E=彈性模量，v=剪切波速度，r=質量密度)計算組織硬度。TE技術可以通過測量肝組織硬度來反映肝纖維化嚴重程度，具有快捷、無創等優勢，缺點是其測量結果受到諸多因素(如年齡、總膽紅素水平、體質指數等)影響。Wu等[10]發現通過TE技術測得的肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)與肝臟組織學參數顯著相關，LSM>7.7 kPa(1 mmHg=0.133 kPa)可以作為鑒別膽汁淤積患兒是否存在BA的最佳截斷值，TE技術診斷BA的敏感度和特異度分別為80%、97%，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下面積為0.85，且術后早期高LSM值與晚期肝移植風險相關。在Honsawek等[11-15]的研究中，BA患者LSM值明顯高于健康志愿者；同時，BA患者體內血漿骨橋蛋白、血清脂聯素、結締組織生長因子、尿激酶型纖溶酶原蛋白激活物受體以及熱休克蛋白70水平較對照組明顯升高，他們發現這些生物學指標與BA患者的臨床結局(黃疸、肝功能不全和肝纖維化)有關。因此，這些生物學指標也可助力臨床醫師評估BA患者的病情進展。Sirisomboonlarp等[16]通過TE聯合酶聯免疫吸附法探討血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC-3)與肝纖維化的相關性，發現BA組LSM值明顯高于對照組，BA組血清GPC-3水平與肝臟硬度和血清總膽紅素呈正相關，提示除了肝臟LSM值可以反映肝組織硬度外，血清GPC-3水平也可以用來評估肝纖維化的嚴重程度。以上研究表明TE技術可以較好的評估肝纖維化嚴重程度，還可以通過與相關生物學指標相結合，從而促進BA患者肝纖維化的早期檢測，以改善患者的臨床結局。

3.3 ARFI ARFI技術利用聚焦聲束吸收聲能量將縱波轉化為橫波，并監測組織對聲輻射力的響應，獲得相應組織的剪切波速度，從而定量測量組織硬度，具有可操作性強、重復性好等優點[17]，其缺點是不適用于腹腔積液、肋間隙狹窄、病理性肥胖和進行性肝萎縮的患者。Hanquinet等[18]根據ARFI技術與組織學評分系統的相關性，評價了AFRI技術在評估膽汁淤積癥患兒肝纖維化嚴重程度中的作用，并指出當剪切波速度值為2.0 m/s時，組織學評分系統診斷BA的敏感性為95%。Shima等[19]運用ARFI技術測量BA患者肝臟剪切波速度值，并且評估了BA患者體內透明質酸水平與肝纖維化的相關性，結果顯示ARFI技術是預測BA患者術后肝纖維化嚴重程度的可靠方法。Gao等[20]發現肝臟剪切波速度值與肝纖維化分期顯著相關，ARFI技術預測肝纖維化、嚴重纖維化和肝硬化的臨界值分別為1.53 m/s、1.80 m/s、2.16 m/s，ROC曲線下面積分別為0.823、0.884和0.917，提示ARFI技術有助于肝纖維化的臨床分期。Dillman等[21]發現當肝臟剪切波速度的最佳截斷值為1.84 m/s時，鑒別診斷BA與非BA的靈敏度、特異度分別為92.3%、78.6%，ROC曲線下面積為0.89；且ARFI技術聯合γ-谷氨酰轉肽酶可有效提高鑒別BA與非BA的準確率，ROC曲線下面積為0.93。Leschied等[22]采用聲觸診組織量化技術測得的BA組肝臟剪切波速度為(2.08±0.17)m/s，非BA組為(1.28±0.13)m/s，兩組差異顯著(P<0.05)，提示BA組患者肝臟剪切波速度異常增高。他們的研究還表明ARFI技術可以加快可疑BA患兒的檢出速度，潛在改善手術結果并降低醫療費用，表明ARFI技術具有良好的應用前景，值得推廣。

3.4 2D-SWE Bercoff等[23]于2004年首次報道了實時剪切波超聲彈性成像技術是一種基于馬赫錐原理的二維瞬時彈性成像技術，圖像的關鍵是聚焦超聲的振幅調制光束產生的聲輻射力誘導組織位移從而產生橫向剪切波，高頻超聲成像序列捕捉到組織中傳播的橫向剪切波，從而利用剪切波的傳播速度來評估組織彈性。2D-SWE技術具有無創、便捷、可重復性好等特點，可用于實時定量評估肝纖維化嚴重程度，缺點是其測量結果受到體位、取樣框大小及角度等因素的影響，不同操作者得出的測量結果不具有直接可比性。Chen等[24]對2D-SWE、AFRI和肝纖維化四項在BA患者術后肝纖維化評估中的價值進行了比較，結果顯示肝纖維化程度與2D-SWE技術測得的彈性值(r=0.762)和AFRI評分(r=0.583)呈顯著正相關，但與肝纖維化四項的相關性較弱(r=0.075)，提示2D-SWE技術可較好的運用于評估肝纖維化的嚴重程度。Wang等[25]為探討2D-SWE技術在BA中的診斷價值，并通過測量LSM值來鑒別BA和嬰兒肝炎綜合征，將38例BA患兒、17例嬰兒肝炎綜合征患兒和31例健康嬰幼兒作為研究對象進行了2D-SWE測量，結果顯示BA組的平均楊氏模量值[(20.46±10.19)]明顯高于健康嬰幼兒組[(6.41±1.08)kPa]和嬰兒肝炎綜合征組[(6.29±0.99)kPa]，ROC曲線分析顯示區分BA組與嬰兒肝炎綜合征組的臨界值為8.68 kPa，ROC曲線下面積為0.997,2D-SWE診斷BA的敏感性、特異性分別為97.4%、100%，提示2D-SWE技術在BA的診斷和鑒別診斷中具有良好的應用價值。張鑫鑫等[26]發現當LSM值為10 Kpa作為鑒別BA組與嬰兒肝炎綜合征組的最佳截斷值時，2D-SWE診斷效能最佳，敏感性和特異性分別為96%、96.7%,且嬰兒肝炎綜合征組和健康嬰幼兒組楊氏模量值也具有明顯差異。以上研究提示2D-SWE能有效的評估BA引起的肝纖維化的嚴重程度，為臨床醫師鑒別診斷BA和嬰兒肝炎綜合征提供了有價值的參考依據。

4 不足與展望

超聲彈性成像技術作為一項綜合檢查手段，除了可以定量評估組織硬度以外，還具有提供活體解剖信息及引導穿刺活檢的能力，彌補了常規超聲成像技術的不足。檢查時，操作者可自主選擇感興趣區，增加了其對異質性肝組織評估的可靠性。但目前，超聲彈性成像技術還不能用于評估肝臟局灶性病變[27]。另外，因彈性成像技術受到各種混雜因素的影響，不同的成像技術得到的剪切波速度值并不具有直接可比性。比如，同一患者的肝左葉剪切波速度較肝右葉高，這屬于技術混雜因素，肝左葉測量值較高可能與其更易受到超聲探頭、胃或心臟的壓迫有關，因此應首選肝右葉進行測量。另一個重要的技術混雜因素是在感興趣區中包含非實質性肝組織，包括肝包膜、血管、膽囊壁、鐮狀韌帶或膽囊管等可能導致測量值不準確[28]。盡管超聲彈性成像技術受到諸多因素的影響，但其仍具有良好的應用前景，值得進一步行多中心、大樣本研究，以為制定評估BA導致肝臟纖維化程度的分級標準奠定基礎。