ELR+CXC類趨化因子在消化系統腫瘤中應用的研究進展

張文俊，羅洪亮，樓茜潔

(南昌大學a.第二附屬醫院胃腸外科； b.研究生院醫學部2019級,南昌 330006)

隨著社會經濟的發展，消化系統腫瘤發病率明顯增加，腫瘤細胞在發展過程中需經歷復雜的生理及病理過程，如細胞分化、細胞周期調控、凋亡及基因表達等[1]。腫瘤細胞在其生長增殖、侵蝕、轉移及預后生物學行為中涉及眾多細胞因子。目前研究較多的是趨化因子在各種疾病(如心血管疾病、腫瘤、炎癥等)發生發展中的作用。趨化因子主要由白細胞分泌，對淋巴細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等有明顯的趨化作用，在人體炎癥中發揮著不可替代的作用[2]。目前，趨化因子在消化系統腫瘤(如肝癌、腸癌、胃癌、食管癌等)發生發展中的作用報道不多。而ELR+CXC是含有特殊基因序列類趨化因子，與消化系統腫瘤的發生發展有著密切的關聯，ELR+CXC能與多種細胞及因子(包括腫瘤細胞本身)相互作用、或者通過不同類型的信號傳導通路間接調節和控制腫瘤細胞的生命活動，刺激腫瘤細胞的增殖分化，改變腫瘤細胞周邊的局部微環境，調控腫瘤細胞生長及遷移[3]。CABRERO DE LAS HERAS等[4]報道了CXC類趨化因子亞型(CXCL1-17)在結直腸癌中的作用，認為CXCL1-17能吸引淋巴和中性粒細胞，通過細胞表面的相應受體抑制和刺激免疫系統，從而促進和抑制結直腸癌的發展，將來可能作為結直腸癌的生物學檢測標記。目前，ELR+CXC在消化系統腫瘤的發生發展及病理機制研究不多，本文就ELR+CXC在消化系統腫瘤發展及轉移中的作用作一綜述，以期在消化系統腫瘤的靶向治療中提供相應的思路及線索。

1 趨化因子及ELR+CXC概述

趨化因子是一種低分子量蛋白分子，大小在8～14 kDa，由70～100個氨基酸組成，與細胞膜上同源性G蛋白偶聯受體結合后可引發一系列生物學反應，從而引發細胞生命活動的改變，定向趨化運動和遷移相關聯的細胞因子，參與人體多種生理過程。至今，發現人有50多種趨化因子，主要表達于免疫細胞、淋巴細胞、白細胞及內皮細胞等，在人體免疫防御和免疫反應中起著關鍵性的作用[5]。根據趨化因子兩個保守絲氨酸的殘基位置以及之間的氨基酸不同，可將其分為4種亞型，CXC類亦稱為α類趨化因子，如IL-8(interleukin-8)、CXCL1等；CC類又稱為β類趨化因子，如MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)；CX3C類，如Fractalkine；C類，如Lymphotactin。目前所發現的趨化因子主要屬于α類和β類。在分子結構上，皆通過二硫鍵折疊成以自由的N-端、3個反向折疊的β-片層和α螺旋的羧基端(C-端)為特征的二級結構[6]。CXC是趨化因子超家族中的重要成員，定位于人第4號染色體q12—13區帶，在淋巴細胞、上皮細胞、內皮細胞等上有相應的受體，當其與相應受體結合后，能定向驅動細胞移動，尤其在炎性反應中，能定向將白細胞移向炎癥反應部位，在血管的生成、細胞免疫、胚胎發育及分化、血管生長、淋巴器官的發育和功能、創傷愈合、腫瘤生成分化與增殖以及抗腫瘤治療等中起著關鍵性的作用。又根據第一個半胱氨酸(Cys)前是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(Glu-Leu-Arg)序列(ELR)，分為ELR+CXC和ELR-CXC兩類趨化因子，屬于G蛋白偶聯跨膜受體。目前，ELR+CXC類趨化因子具有CXCL1-17種亞型，不僅表達于正常組織器官中，如肺、肝、胃、腸、骨髓等，而且在多數腫瘤組織和轉移組織器官中亦有表達；ELR+CXC類趨化因子具有免疫調節作用，能定向趨化中性粒細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞[7-8]。有研究[9]表明，ELR+CXC類趨化因子具有直接的抑制細菌生長繁殖的能力，同時還具有調節血細胞的發生、促進血管內皮細胞生長以及創傷愈合等作用。ELR+CXC類趨化因子在腫瘤發展中具有重要的意義，能改變腫瘤侵蝕的微環境，有利于腫瘤血管的生成，為腫瘤細胞的生長分化提供良好的營養環境；還能與腫瘤細胞表面的相應受體相結合，誘導腫瘤細胞骨架重建，加固腫瘤細胞與細胞外基質的黏附能力，增強腫瘤細胞的穩定性，激活腫瘤組織中淋巴細胞的活化、浸潤和破壞正常組織結構，幫助腫瘤細胞侵蝕和轉移[10]。

2 ELR+CXC類趨化因子與結直腸癌

結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率呈上升的趨勢，其發病及病死率居我國腫瘤的第3位，在腫瘤演變過程中涉及異常分子事件的發生，其發病機制復雜，如能了解特異性分子在結直腸癌發生中的分子機制，對防治結直腸癌有重要的臨床意義[11]。ELR+CXC類趨化因子參與了結直腸癌的發生發展。有研究[12]表明，CXCL12及其相應受體CXCR2在結直腸癌中表達水平較高，CXCL12能有效加速結直腸癌的轉移，減低患者術后總生存率，主要是通過Gαi-2和Gαq/11信號傳導，促進腫瘤生長及轉移。ELR-CXC類趨化因子亞型中CXCL1、CXCL3、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL14等在結直腸癌中高表達，且其表達水平與性別、年齡、腫瘤部位、大小及組織類型無關，與腫瘤分化程度、轉移有關，能促進結直腸癌細胞增殖，與患者預后有一定的關聯[13]。ELR-CXC與相應的配體相結合，通過信號傳導通路作用于淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞及腫瘤細胞等，通過自分泌及旁分泌方式進一步分泌多種因子，從而進一步促進腫瘤細胞的生長，加快癌細胞轉移[14]。

3 ELR+CXC類趨化因子與肝細胞癌

肝細胞癌主要是肝細胞以及膽管細胞發生的癌癥，在我國甚至在全球具有較高發病率及病死率，其發病機制復雜，涉及多種病理因素[15]。ELR+CXC在肝癌發病中扮演著重要的角色，它能趨化腫瘤細胞遷移活動并浸潤周邊正常組織發生轉移，對肝癌細胞具有調節、促進腫瘤細胞生長等作用[16]。有研究[17]表明，將肝癌細胞進行培養擴增，檢測肝癌細胞及其培養液中CXC亞型中CXCL5表達情況，發現CXCL5在肝癌細胞中高表達，并發現在肝癌細胞浸潤的組織中表達水平增加，表明CXCL5與肝癌細胞及其轉移密切相關。HAN等[18]從大鼠肝癌組織中檢測CXCL1、CXCL2及CXCL3表達水平情況，發現肝癌組織中CXCL1、CXCL2及CXCL3水平增高，運用RNA干擾方法敲除癌細胞中高表達CXCL1，發現肝癌組織中CXCL1表達水平明顯減低，能延緩腫瘤增長及癌細胞轉移。張婧等[19]通過癌基因圖譜中肝癌數據庫和國際肝癌研究所中乙肝相關肝癌數據庫，檢測CXCL10基因在癌組織及癌旁組織中表達水平，并評價與患者術后總生存率的關系，結果發現，在癌組織和癌旁組織中發現CXCL10高表達，與患者術后低生存率有密切的關聯。WANG等[20]對肝癌患者進行CXCL17檢測，并分析其與肝癌之間的機制，發現CXCL17在肝癌組織中高表達，尤其在高分化階段較高表達，認為CXCL17主要通過LKB1-AMPK信號通路促進肝癌細胞的增殖及轉移。還有研究[21]認為，ELR+CXC亞型中CXCL12、CXCL6、CXCL2在肝癌的增殖、生長、浸潤、轉移及血管生長，改善肝癌周邊微環境，促進腫瘤細胞的活動具有重要的作用。

4 ELR+CXC類趨化因子與胃癌

胃癌是消化系統較常見的惡性腫瘤，一旦發生轉移，其病死率極高，如能了解胃癌的發生機制和胃癌轉移的相關因素，對于胃癌的治療、減輕患者痛苦、延長生存率具有較大的臨床價值。趨化因子在胃癌發病機制中的研究得到廣泛關注[22]。近年來，ELR+CXC類趨化因子與胃癌方面的研究得到了深化，為胃癌的防治提供了新的線索和思路。有研究[23]表明，CXCL12及其受體亞型CXCR4在胃癌細胞中高表達，且與胃癌的轉移程度及浸潤組織程度密切相關，在腫瘤血管的生成中起著重要作用。夏光概等[24]收集了104例胃癌患者組織標本及臨床資料，分析胃癌組織中CXCL5表達與臨床病理及患者術后預后的關系，結果顯示，43.3%的患者胃癌中CXCL5高表達，并與患者TNM分期密切相關，胃癌組織中CXCL5高水平表達的患者其術后恢復較差，生存率下降。WEI等[25]檢測227例胃癌根治術患者胃癌組織、癌旁組織及淋巴結轉移灶中CXCL13及其受體CXCR5表達水平，發現在胃癌組織中CXCL13表達水平明顯增加，且在淋巴結轉移灶中CXCL13高表達，在T2—4癌癥階段，低表達的CXCL13與長生存率有一定的關系，說明CXCL13表達水平與胃癌轉移及術后密切相關。有研究表明ELR+CXC類亞型趨化因子CXCL16在胃癌腺體及癌旁組織中具有高表達，尤其在高分化的腫瘤中表達水平更高[26]。綜上，ELR+CXC類趨化因子在胃癌發展中起著重要作用，并且與腫瘤轉移有緊密的聯系。

5 ELR+CXC類趨化因子與食管癌

食管癌是常見消化道腫瘤之一，發病機制尚不清楚，與諸多因素如化學、生物、缺乏微量元素及維生素、遺傳因素及飲食習慣等有關[27]。有研究[28]表明，CXCL12在食管鱗狀細胞癌組織中具有較高水平表達，在淋巴結轉移組織中也見高表達，并且與食管癌患者術后治療有一定的聯系。SATO等[29]收集177例食管癌組織，檢測CXCL10在組織中的表達情況，并對其臨床病理進行評估，結果發現，癌組織中CXCL10具有高水平表達，且對患者癌癥術后治療有一定的聯系。有研究[30]報道，CXCL10和CXCL11在食管癌和胃癌發展機制中起著重要的作用，CXCL10和CXCL11表達水平與腫瘤的發生發展及轉移呈負相關性。以上研究說明，ELR+CXC類趨化因子與食管癌的發生發展、轉移及術后治療有關，臨床上對食管癌患者的預防、治療及術后治療具有一定的意義。

6 ELR+CXC類趨化因子與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高且診斷和治療較為困難的消化系統腫瘤，發病及病死率逐漸上升，5年生存率小于1%，是預后較差的惡性腫瘤之一[31]。近年來，腫瘤組織周邊的微環境對腫瘤自身及轉移具有關鍵性的作用，在胰腺癌微環境中涉及眾多因子，而ELR+CXC類趨化因子在胰腺癌的微環境改變中起著核心作用。ELR+CXC能通過旁分泌的形式作用腫瘤細胞，腫瘤細胞也能以自分泌和旁分泌的方式產生諸多趨化因子，當ELR+CXC與相應受體結合，能進一步激活腫瘤細胞的各種下游信號通路，從而誘導腫瘤細胞生長、侵蝕、轉移及血管生成等[32]。有研究[33]表明，ELR+CXC亞型中CXCL16在胰腺癌組織中具有高表達，通過激活腫瘤相關巨噬細胞活動，影響巨噬細胞相關因子的表達，對腫瘤的繁殖及轉移具有促進作用。ELR+CXC亞型中CXCL15在胰腺癌的發生、進展、轉移及腫瘤血管的形成中亦起到關鍵性的作用[34]。有報道[32,35]認為ELR+CXC家族成員在胰腺癌發展中起到關鍵性的作用，通過ELR+CXC類趨化因子與胰腺癌的相互作用，來靶向治療胰腺癌將成為潛在可能。

7 小結與展望

消化系統腫瘤是現在常見的惡性疾病，其發病機制由多種因素參與發展，因此，腫瘤的靶向治療成為當今臨床上最困難的問題，也是研究者最關切的熱點話題，了解和掌握腫瘤的發生機制，對腫瘤的預防和治療起到關鍵性的作用。ELR+CXC類趨化因子在消化系統腫瘤的發生發展中發揮著重要的作用，不僅能改變腫瘤的局部微環境，腫瘤細胞也能分泌多種趨化因子，促進自身的發展，還能促進腫瘤血管形成，改善腫瘤生長的微環境，對腫瘤的轉移起到一定的促進作用。如果能更好更深入地了解和掌握ELR+CXC類趨化因子是如何影響腫瘤發展的過程，又是如何促進腫瘤的浸潤轉移等生物學行為，這將對消化系統腫瘤的治療提供新的治療策略，能更好地靶向治療和改善術后情況，提高患者總生存率，減少放化療帶來的毒副作用，提高患者生活質量。