大氣細顆粒物對慢性阻塞性肺疾病狀態影響的隨訪

劉甚紅 艾合提熱木·塔力甫 牛 靈

大氣顆粒物指懸浮在空氣中的固體或者液體顆粒的混合物，分為粗顆粒物、細顆粒物、超細顆粒物[1-2]，粗顆粒物可停留在鼻腔、呼吸道內黏液里，正常的呼吸活動可以輕松將其消除，而細顆粒物(PM2.5)、超細顆粒物(PM0.1)可到達遠端氣道并沉積在肺泡區，引起呼吸道肺部疾病[3-6]。研究表明2015年全球PM2.5暴露引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)死因的過早死亡人數高達86萬，PM2.5對我國COPD患者死亡的貢獻率高達18.7%[7-8]。研究表明大氣顆粒物與COPD患者的病情加重和肺功能降低有較大關系，可能是因為長期暴露在各類污染物可激活免疫細胞、促炎細胞因子，造成機體持續慢性系統性炎癥，引起肺血管濾過功能、肺組織損傷。在我國大氣污染物水平長期處于高濃度的狀態，顆粒物暴露可對呼吸系統、心血管系統產生較大的健康危害[9-12]。本文通過長期隨訪評估大氣細顆粒物對COPD患者疾病狀態的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇在我院確診并且病情處于穩定期的COPD患者100例，收集所有研究對象的年齡、身高、體重、慢性病、吸煙史等基本信息。所有研究對象的隨訪時間為2018年1月17日至1月27日、2018年12月17日至12月27日、2019年1月17日至1月27日、2019年12月17日至12月27日接受4次臨床隨訪。其中男64例，女36例；年齡57～73歲，平均年齡為65.7歲，體質量指數(body mass index, BMI)為(23.5±3.8)kg/m2，基礎疾病：高血壓35例，糖尿病10例；有吸煙史59例。本項目經我院倫理委員會批準；所有患者知情并同意。納入標準：①所有研究對象均符合COPD的診斷標準；②在本地居住超過1年；③6周內無COPD加重情況。排除標準：①合并肺膿腫、肺結核或其他肺部疾病者；②近4周內曾發生呼吸道感染者；③合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病者；④既往有肺部手術史者。

二、研究方法

1. 肺功能檢查： 所有研究對象在隨訪當天8：30～9：00在我院檢查室內完成隨訪問卷調查表，使用肺功能儀檢測肺功能，計算第1秒用力肺活量(forced vital capacity in the first second, FEV1)、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(ratio of forced expiratory volume to all expiratory volume in the first second, FEV1/FVC%)。

2. 炎癥、氧化應激指標： 所有研究對象在隨訪當天空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，收集血清，使用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，使用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，使用ELISA法檢測超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平。

3. 動態心電圖監測： 隨訪日使用12導聯動態心電圖儀監測24 h動態心率、心率變異(heart rate variability, HRV)，HRV分析包括了時域指標和頻域指標。其中時域指標選擇所有竇性心搏R-R間期的標準差(htandard deviation, SDNN)和全程相鄰竇性心搏R-R間期的標準差之差的均方根(root mean square of standard deviation, rMSSD)；頻域指標選擇總功率、低頻功率、高頻功率。

4. 大氣細顆粒物監測： 使用空氣顆粒物采樣泵和特氟龍采樣膜采集每天室外的PM2.5。在采樣前后將膜在相同的條件下平衡24 h，使用精確度為10～6 g微量天平進行稱重。PM2.5組分測定由北京大學公共衛生學院分析中心完成，使用ICP-MS及等離子體發射光譜對PM2.5樣品中Fe元素含量進行測定。記錄研究期間的最高氣溫、最低氣溫、平均溫度。為保證數據準確性及可靠性，在每次測量之前校準儀器。儀器遠離廚房等影響結果的地方。在研究期間每位研究對象的健康指標測量盡量控制在相對固定的時間。

三、統計學方法

結 果

一、兩組研究對象各指標比較

整個隨訪期間研究對象的FEV1、FEV1/FVC%、hs-CRP、MDA、SOD的中位數分別為56.94/L，35.16%，5.38 mg/L，6.44 μmol/L，26.83 KU/L，IQR 分別為23.0/L，15.2%，1.35 mg/L，1.59 μmol/L，9.9 KU/L，見表1。

表1 肺功能指標、hs-CRP、MDA、SOD水平

二、心率和HRV

整個隨訪期間研究對象的心率、總功率、高頻功率、低頻功率、SDNN、rMSSD的中位數分別為74.9(次/min)，1 795.3(ms2)，176.8 ms2，370.5 ms2，44.7 ms2，36.2 ms，IQR 分別為38.58(次/min)，1 430.7(ms2)，112.4 ms2，200.5 ms2，29.7 ms2，24.3 ms，見表2。

表2 心率、總功率、高頻功率、低頻功率、SDNN、rMSSD水平

三、研究期間PM2.5和氣象因素的分布情況

整個隨訪期間研究對象的PM2.5、氣溫、相對濕度的中位數分別為152.6 μg/m3，3.27 ℃，27.53%，IQR 分別為55.73 μg/m3，4.50 ℃，24.63%，見表3。

表3 研究期間PM2.5和氣象因素的分布情況

四、大氣PM2.5對肺功能的影響

1. 單污染物模型結果： 控制相關的混雜因素之后，累積暴露1～7 d，PM2.5與COPD患者的FEV1呈負相關，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1變化為-3.05%(95%CI：-5.11%～-1.05%)～-2.47%(95%CI：-4.26%～-0.78%)；PM2.5與COPD患者的FEV1/FVC%之間呈負相關，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1/FVC%變化為-2.57%(95%CI：-4.69%～-1.53%)～-3.39%(95%CI：-4.02%～-0.74%)。

2. 分層分析結果： 根據COPD患者血清hs-CRP、SOD、MDA濃度中位數水平進行分層分析，PM2.5對FEV1、FEV1/FVC肺功能指標的降低效應在高 hs-CRP 、高SOD、MDA患者中更強。在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-3.35%(95%CI：-6.47%～-0.28%)；在高MDA患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-4.12%(95%CI：-8.43%～-0.23%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-3.76%(95%CI：-7.32%～-0.22%)；在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1/FVC變化-3.76%(95%CI：-7.35%～-0.21%)；在高MDA患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1/FVC變化-0.98%(95%CI：-1.89%～-0.11%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1/FVC變化1.69%(95%CI：-3.01%～-0.17%)；

討 論

PM2.5包括一次顆粒和二次顆粒，一次顆粒指直接由排放源排入環境中的液態或固態顆粒物，主要是通過燃料燃燒釋放進入到大氣環境中。二次顆粒指一次顆粒經過化學反應產生的低揮發性物質，凝結成固態相或者液態相形成的。二次顆粒表面附著了鐵、銅、鎳、鉻等重金屬[12-15]。本文使用Fe元素示蹤法檢測PM2.5，主要是因為在我國室內的環境中檢測硫或者鎳等元素均可能來源于室內，Fe元素主要來自室外，是適合我國的示蹤元素[16-18]。研究發現城市大氣中PM2.5濃度和COPD急性加重期患者的住院天數以及COPD急性加重住院率顯著相關。女性、60歲以上老年人PM2.5暴露后呼吸道疾病風險較高，寒冷天氣COPD急性加重的風險也顯著增加，可能是因為冬天PM2.5濃度較高[19-20]。研究發現PM2.5水平每升高10 μg/m3，COPD患者的急診就診風險升高了5.3%[22]。Hwang等[21]研究發現冬、春季PM2.5濃度升高使COPD急性加重風險增加了24%(春季)、25%(冬季)，使COPD患者入院風險增加。PM2.5污染可使呼吸系統或者局部發生氧化應激和炎癥反應，導致呼吸系統疾病的患病率和病死率升高，可能機制是包括蛋白酶、抗蛋白酶水平失衡，引起氧化應激損傷、炎癥損傷、DNA損傷，并且在COPD患者中更常見[22-26]。

肺功能指標FEV1、FEV1/FVC%是臨床診斷COPD的重要指標。本文控制相關的混雜因素之后，PM2.5與COPD患者的FEV1呈負相關，PM2.5與COPD患者的FEV1/FVC%之間呈負相關。提示PM2.5與COPD患者的功能有較大關系，PM2.5顆粒暴露可能使患者的肺功能下降，加重患者的病情。研究發現與交通相關的PM2.5不僅使患者肺功能下降，促進COPD的發展，而且COPD患者由于有較高的呼吸頻率而吸入更多的PM2.5，進一步促進了PM2.5在COPD發病中的作用。PM2.5可使肺部發生金屬蛋白酶失衡、氣管周圍炎癥等病理改變，從而導致肺功能下降[27-28]。

高水平PM2.5可誘發COPD患者的氧化應激、炎癥反應，研究發現PM2.5攜帶的金屬元素對心血管、呼吸系統有較大的影響，可使心率顯著升高[29]。本文中大氣PM2.5水平HRV呈負相關，與心率水平呈正相關。研究發現PM2.5攜帶的金屬元素對心血管、呼吸系統功能有影響，主要是因為PM2.5攜帶的Ca、Sr、Mg濃度較高，可使心率升高[30]。研究中室內PM2.5暴露的濃度較高，可使男性COPD患者的心率升高、HPV水平降低，與本文結果類似。

PAHs是PM2.5中危害健康一種有機組分，研究發現PAHs可導致機體的氧化應激損傷。同時研究發現急性暴露在地劑量PM2.5時可誘發肺部的炎癥、氧化應激，使氣道、肺實質發生慢性炎癥，激活巨噬細胞及淋巴細胞，升高體內的腫瘤壞死因子α、白介素6等。PM2.5還可通過Notch信號通路使機體免疫失衡，從而促進COPD的發生發展[31-32]。本文中大氣PM2.5水平與COPD患者的FEV1、FEV1/FVC%、HRV呈負相關，與SOD、MDA、hs-CRP、心率水平呈正相關。提示了PM2.5可能通過氧化應激反應、炎癥反應以及影響患者的心率、HRV的變異情況影響患者的病情，從而影響患者的肺功能，影響預后。

綜上所述，大氣細顆粒物可影響慢性阻塞性肺疾病患者的氧化應激反應、炎癥反應、心血管系統，影響患者的肺功能。