天然來(lái)源的抗氧化劑的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張 蕊，仝媛媛，陳 龍，牟 伊，文 帥

(泰州學(xué)院 醫(yī)藥與化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 泰州 225300 )

1 氧化應(yīng)激和自由基

圖1 自由基的來(lái)源

ROS具有雙重性：高濃度對(duì)生物系統(tǒng)具有損傷性，但適當(dāng)?shù)臐舛染哂刑囟ǖ纳砘钚裕热缬|發(fā)細(xì)胞保護(hù)信號(hào)通路，清除異常的細(xì)胞或線粒體，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期防止感染、促進(jìn)細(xì)胞代謝與增殖，比如H2O2具有分化、遷移和增值的功能。在正常情況下機(jī)體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。ROS也被用于信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和核因子-κB[3]。但過(guò)量的ROS堆積對(duì)細(xì)胞成分(如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA)有害。ROS通過(guò)破環(huán)單鏈或雙鏈DNA，降解含氮堿基，與蛋白質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)化、易位、交聯(lián)來(lái)改變DNA。從而導(dǎo)致衰老、腫瘤和神經(jīng)退化、自身免疫性疾病、心血管疾病等其他疾病。

此外，ROS還能通過(guò)擾亂生物膜，破環(huán)肽鏈，氧化少量氨基酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。在蛋白質(zhì)方面，巰基的氧化會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象的改變、降解和蛋白質(zhì)的展開(kāi)；而在脂質(zhì)過(guò)氧化方面，巰基會(huì)產(chǎn)生不飽和醛、異前列腺素和硫代巴比妥酸的活性物質(zhì)，這些物質(zhì)具有誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和使細(xì)胞蛋白質(zhì)失活的能力。

2 自由基的產(chǎn)生機(jī)制

圖2 ROS的生成途徑

自由ROS的來(lái)源基可以通過(guò)以下途徑與新分子相互作用：

3 抗氧化劑及抗氧化系統(tǒng)

氧化反應(yīng)對(duì)生命是至關(guān)重要的，它可以維持我們身體的復(fù)合系統(tǒng)，同時(shí)它也可以是破壞性的。總的來(lái)說(shuō)，氧化是一個(gè)改變化學(xué)物質(zhì)的過(guò)程，它能夠生成高活性的ROS。這種自由基可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)字連鎖反應(yīng)，進(jìn)而損害細(xì)胞。許多的非生物應(yīng)激會(huì)引起大量的活性氧產(chǎn)生并且損傷組織，從而導(dǎo)致多種疾病，包括心臟病、肝病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和衰老[4]。

抗氧化劑通過(guò)清除ROS，來(lái)避免或緩解與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，特別是在保護(hù)細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用。抗氧化劑通過(guò)以下途徑來(lái)保護(hù)生物系統(tǒng)：(1)抑制自由基的生成(超氧化物歧化酶，過(guò)氧化氫酶，硒，銅，鋅)；(2)捕捉自由基來(lái)避免連鎖反應(yīng)(維生素E和維生素C，類(lèi)胡蘿卜素)；(3)修復(fù)由自由基造成的損傷(脂肪酶，蛋白酶)。

根據(jù)來(lái)源不同，抗氧化劑可分為兩大類(lèi)：內(nèi)源性抗氧化劑和外源性抗氧化劑。內(nèi)源性抗氧化劑可以是酶催化或者非酶催化的。其中與抗氧化相關(guān)的內(nèi)源性酶包括：谷胱甘肽過(guò)氧化酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶，而內(nèi)源性非酶抗氧化劑包括尿酸、硫辛酸、膽紅素、谷胱甘肽和褪黑素。外源性抗氧化劑包括天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物和合成化合物，其中天然來(lái)源的抗氧化劑主要有類(lèi)胡蘿卜素、維生素E、維生素A、維生素C、天然黃酮類(lèi)化合物等；人工合成抗氧劑主要包括二丁基羥基甲苯(BHT)、十二烷基苯磺酸(OG)、叔丁羥基茴香醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯(PG)和叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)，TBHQ主要用于保持食品的新鮮度、營(yíng)養(yǎng)價(jià)值、風(fēng)味和色澤[5]。

合成抗氧化劑被認(rèn)為是強(qiáng)抗氧化劑，可避免食品變質(zhì)。但對(duì)于人類(lèi)酶系統(tǒng)和DNA的影響方面，同樣存在爭(zhēng)議。去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)是一種食品防腐劑，它被認(rèn)為是引起嚙齒動(dòng)物腎臟囊性疾病的根本原因。因此本文主要討論的是天然來(lái)源的抗氧化劑在臨床上的研究與應(yīng)用進(jìn)展，期望能夠?yàn)榭寡趸瘎┑暮侠響?yīng)用提供有益的參考。

4 抗氧化劑的臨床應(yīng)用

4.1 抗衰老

自由基衰老假說(shuō)指出，機(jī)體由于氧化和抗氧化平衡失調(diào)，不足以徹底消除體內(nèi)代謝產(chǎn)生的ROS,進(jìn)而導(dǎo)致的氧化損傷累積，是造成衰老及相關(guān)疾病的原因[6]。ROS作為強(qiáng)氧化劑會(huì)引起蛋白質(zhì)、核酸變性和脂質(zhì)過(guò)氧化,其代謝產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde,MDA) 含量增加，進(jìn)而增強(qiáng)氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞和組織,導(dǎo)致或加速衰老[7]。

抗氧化劑，如抗壞血酸、多酚類(lèi)化合物和維生素E(見(jiàn)圖3)，能有效抵抗氧化應(yīng)激，恢復(fù)老化的皮膚。他們改善了哺乳動(dòng)物組織內(nèi)的內(nèi)源性ROS清除系統(tǒng)，有助于潛在的皮膚感染和老化的管理[8]。多酚類(lèi)抗氧化劑的作用機(jī)制通常與其化合物的疏水苯環(huán)、苯環(huán)上的羥基以及多酚化合物自身較強(qiáng)的螯合金屬離子的能力有關(guān)。另外，多酚類(lèi)化合物還能與生育酚、抗壞血酸等抗氧化劑發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化作用。

圖3 有效抵御衰老的抗氧化劑

4.2 抗腫瘤

細(xì)胞內(nèi)異常的氧化代謝是腫瘤發(fā)生的標(biāo)志之一。癌細(xì)胞本身的抗氧化能力強(qiáng)于正常細(xì)胞[9]，氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)量活性物質(zhì)可能通過(guò)誘導(dǎo)基因突變和激活致癌通路促進(jìn)細(xì)胞癌變[10]。

Lambert 等人討論了表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)和綠茶的抗氧化和促氧化作用見(jiàn)圖4[11]。它們通過(guò)對(duì)SOD、過(guò)氧化氫酶等酶抗氧化劑的調(diào)節(jié)，抑制各種研究顯示的腫瘤的演變，并且刺激動(dòng)物和人體模型的內(nèi)源性抗氧化劑。然而，兒茶素見(jiàn)圖4能夠抑制自由基，使其與氧化應(yīng)激啟動(dòng)相關(guān)的過(guò)渡金屬螯合。這些作用導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的破壞。如促氧化劑刺激我們的內(nèi)源性抗氧化劑，以防止它的致癌作用。

圖4 抑制腫瘤的抗氧化劑

4.3 抗白內(nèi)障

以往對(duì)白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究表明,白內(nèi)障的發(fā)生與氧化損傷密切相關(guān),白內(nèi)障患者前房和晶狀體內(nèi)ROS含量明顯高于正常人[12]。活躍的氧自由基以及糖基化反應(yīng)可以引起一系列有害的生化反應(yīng),使晶狀體混濁[13]。晶狀體纖維與晶狀體囊是構(gòu)成晶狀體的主要成分。晶狀體纖維細(xì)胞容易受到氧化損傷,同時(shí)其抗氧化能力與修復(fù)能力都很薄弱。晶狀體纖維細(xì)胞十分依賴(lài)機(jī)體的抗氧化系統(tǒng),若機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)無(wú)法及時(shí)清除活性氧,或纖維細(xì)胞內(nèi)堆積大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的次級(jí)氧化物,晶狀體纖維細(xì)胞便由此受到損傷,形成白內(nèi)障[14]。

最常見(jiàn)的老年性白內(nèi)障主要病因是氧自由基損傷了晶體上皮細(xì)胞,造成蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生變化,引起蛋白質(zhì)交聯(lián)、聚積,從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。白內(nèi)障和老年性黃斑變性是危害視力、致盲的主要原因。研究表明，與年齡有關(guān)的疾病是由活性氧的聚集對(duì)細(xì)胞造成傷害引起的[16]。流行病學(xué)研究提供了證據(jù)表明吸煙是這兩種情況的風(fēng)險(xiǎn)特征。晶狀體的防御系統(tǒng)組成有維生素C和E、葉黃素、類(lèi)胡蘿卜素和鋅。這些研究是在不同營(yíng)養(yǎng)設(shè)計(jì)和抗氧化劑的人群中進(jìn)行的。類(lèi)黃酮、維生素、酚酸和類(lèi)胡蘿卜素等天然抗氧化劑是預(yù)防白內(nèi)障的有效生物分子。

天然抗氧化劑姜黃素被認(rèn)為可以預(yù)防白內(nèi)障(圖5)。Raman等人研究了氧化壓力和白內(nèi)障的發(fā)展、姜黃素的作用和益處之間的關(guān)系[17]。姜黃素有助于調(diào)節(jié)晶體蛋白，保持晶狀體的透明度利用納米技術(shù)可以改善姜黃素有限的生物利用度。

圖5 預(yù)防白內(nèi)障的抗氧化劑

4.4 抗糖尿病

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一種由于胰島素不足或機(jī)體利用胰島素不足所引起的慢性疾病[17]。高血糖引起機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài),刺激機(jī)體內(nèi)各種細(xì)胞的死亡[18]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)可致機(jī)體氧自由基清除系統(tǒng)被破壞，過(guò)量的氧自由基無(wú)法及時(shí)清除而堆積體內(nèi)，引起包括胰島β細(xì)胞在內(nèi)的臟器細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞中相關(guān)通路被激活而引起細(xì)胞凋亡，胰島β細(xì)胞功能?chē)?yán)重受損，胰島素合成和分泌量迅速減少，機(jī)體內(nèi)胰島素供應(yīng)不足，從而誘發(fā)或加重糖尿病的病程[19]。

為了控制Ⅱ型糖尿病早期高血糖，可以將高糖苷酶和低淀粉酶抑制活性的漿果等食物納入正常飲食。Ⅱ型糖尿病與增加的宏觀血管(高血壓)和微觀血管(氧化細(xì)胞破裂)并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)漿果等水果中存在的高水平的抗氧化劑來(lái)降低。這為蔬果功能益處的臨床研究提供了依據(jù)，可進(jìn)一步應(yīng)用于治療策略的創(chuàng)新和Ⅱ型糖尿病發(fā)展、阻礙和控制的體內(nèi)研究。

肉桂、橄欖和各種漿果包含了酚類(lèi)抗氧化劑，如7-羥基黃酮醇、槲皮素(圖6)。Lin等人從植物中提取酚類(lèi)化合物，這些化合物被發(fā)現(xiàn)具有抗衰老、抗增值、抗氧化和抗炎活性[20]。通過(guò)食用富含抗氧化劑的植物來(lái)控制氧化應(yīng)激，可以降低癌癥、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的發(fā)病率。

圖6 抗糖尿病的抗氧化劑

5 結(jié)束語(yǔ)

快節(jié)奏的生活導(dǎo)致了人體中ROS的大量存在。ROS使得體內(nèi)細(xì)胞、組織和器官被破壞，引發(fā)一系列疾病，甚至導(dǎo)致死亡。研究發(fā)現(xiàn)天然抗氧化劑有助于清除ROS，從而預(yù)防急性、慢性疾病，例如：阿爾茨海默氏癥、衰老、癌癥、肝臟、心血管疾病等。本文從氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的損傷機(jī)理出發(fā)，探討了相關(guān)天然抗氧化劑的作用機(jī)制以及臨床意義。與合成抗氧化劑相比，天然抗氧化劑具有來(lái)源廣泛、提取率高、抗氧化活性強(qiáng)和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，這將會(huì)是今后研究的熱點(diǎn)。