腎結石患者血清及尿液細胞因子變化研究進展

潘衛兵，朱鵬，李鳳艷，曾啟昂★

(1.深圳市坪山區人民醫院泌尿外科，廣東 深圳； 2.深圳市坪山區人民醫院中心實驗室，廣東 深圳)

0 引言

腎結石是常見的一種泌尿系統疾病，發病機制至今未能明確，多種學說試圖闡明腎結石的形成過程，從不同角度出發但都存在不足。有學者認為，含鈣腎結石的形成與腎小管上皮細胞損傷有密切關系，而細胞因子是造成腎小管上皮細胞損傷的主要原因[1-3]。另外，細胞因子與機體感染狀態關系甚密，研究感染性腎結石中細胞因子的表達變化顯得尤為重要[4-5]。在許多草酸鈣腎結石模型和人體研究[6-7]中，多種炎性細胞因子也被發現參與成石過程，這些重要的因子包括：MCP-1、TFF1、HMGB1、胎球蛋白A、OPN、THP等。因此，炎性因子與結石形成的關系值得進一步深入研究。

1 細胞因子與腎結石形成

1.1 MCP-1

MCP-1的主要作用是趨化單核/巨噬細胞進入炎癥組織[8]。在炎癥反應中不僅可以招募單核細胞、記憶T細胞和NK細胞進入炎癥部位進行炎癥反應，還可以刺激腎小管上皮細胞分泌IL-6以及表達細胞間黏附分子-1[9]。正常生理狀態下，腎小管上皮細胞以及腎小球內皮細胞等可分泌MCP-1，但量比較少。當腎組織受到病理損傷時，受損的細胞不但分泌MCP-1和OPN等炎性因子，同時趨化單核/巨噬細胞分泌MCP-1等多種炎性物質，最終導致組織損傷[10-11]。如吳威武[12]等對不同尿鈣水平含鈣腎結石患者與體檢正常者進行比較，在探討MCP-1和含鈣腎結石的關系中發現，受檢者MCP-1與尿鈣水平呈正相關關系，多組數據都具有統計學差異，這說明MCP-1可能參與了含鈣腎結石的形成過程。

1.2 TFF1

三葉因子1（TFF1）是一種在草酸鈣結石患者尿液中表達減少的抑制蛋白。TFF1可抑制草酸鈣晶體的生長和聚集[13]，推測可能是因為其含有的谷氨酸殘基攜帶負電荷，負電荷可截留鈣離子，但目前尚未明確導致結石患者尿液TFF1降低的原因。此外，在草酸鈣結石患者淋巴組織中發現較多的炎癥細胞，如漿細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞等，說明TFF1的缺乏會導致炎癥發生。孫春等[6]對含鈣腎結石患者尿液尿鈣水平及細胞因子關系進行研究，探討尿液中的TFF1變化情況，發現在高鈣尿情況下TFF1表達量減少，高鈣尿導致結石患者尿液中的TFF1下降，此研究進一步驗證了炎癥細胞因子在結石形成過程起作用的理論。

1.3 HMGB1

高遷移率族蛋白（HMGB1）是一種在真核細胞中含量豐富的非組蛋白核蛋白，HMGB1在胞內可參與調節轉錄過程以及染色質結構調整，在體外有促進炎癥的作用[14]。目前普遍認為HMGB1是由活化的免疫細胞分泌或壞死細胞的“漏出”，某些細胞如上皮細胞，垂體細胞以及單核/巨噬細胞在炎性因子或內毒素的刺激下也能分泌HMGBl。吳威武[12]等在研究含鈣腎結石患者尿液炎癥細胞因子HMGB1的表達水平時，發現其可能參與結石的形成過程，這可在一定程度上反映腎臟受損情況。另外，也有研究[15]首次發現了HMGB1在含鈣腎結石患者尿液中表達增多。因此，對結石形成過程中HMGB1發揮的作用進行深入研究，顯得尤為重要。

1.4 其他炎性因子

除以上3種因子，還有其他細胞因子，如胎球蛋白A、OPN和THP等，均被發現與結石的形成關系密切。胎球蛋白A是一種可對抗炎癥的糖蛋白，不僅與炎癥具有相關性，還能抑制巨噬細胞，在抑制鈣化、調節炎癥反應、維持體外細胞生長以及維持體液鈣動態平衡等方面都起到了重要作用。同時，體內炎性細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-a）又影響該蛋白的合成及分泌，兩者關系密切。有臨床研究已經發現，胎球蛋白A在結石患者尿液和腎臟組織中表達減少[16]。OPN和THP均是CaOx晶體結晶、聚集和黏附于腎小管上皮的抑制劑，它們與結石形成的密切關系早已經被廣泛研究。

2 問題與展望

高鈣尿也能刺激MCP-1的生成。高鈣尿是形成腎結石的原因之一[17]，這是因為尿鈣的增多導致尿液中的固相過飽和增大，最終引起結石的形成。除了上述因素，目前關于高鈣尿如何參與腎結石形成的其他過程未能明確。研究發現，類似于CaOx晶體的作用機制，腎小管上皮細胞在高濃度鈣離子作用下受到損傷，但兩者沒有協同作用[18-20]。另外多項研究已發現MCP-1在高鈣尿患者尿液中出現增多的現象[21-22]，因此，高鈣尿引起組織細胞損傷并導致MCP-1增多的病理機制在草酸鈣結石形成過程中可能起到了重要作用，值得深入研究。

近年來，對TFF1在泌尿系結石方面的研究也鮮有報道，結石患者尿液TFF1表達減少，在體外TFFl具有抑制草酸鈣晶體聚合的作用，TFFl被認為是潛在結石抑制因子。目前對于腎結石患者尿液TFFl降低的原因還不清楚，考慮到TFFl具有抵抗損傷因素的作用，且具有修復損傷的上皮細胞的功能，而TFFl缺乏可以導致炎癥反應。高鈣尿導致腎小管上皮細胞損傷是否會影響TFFl表達，TFFl、炎癥反應、腎結石三者之間的關系是我們感興趣的話題，有待進一步研究。