冬蟲夏草及其制劑治療腎臟病的機制及臨床應用

王寧宇，高艷霞

(山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原)

0 引言

當今,腎臟病的發(fā)病率越來越高,蟲草制劑廣泛用于腎臟病治療。現(xiàn)階段蟲草制劑主要為“金水寶膠囊”、“百令膠囊”、“至靈膠囊”等人工發(fā)酵技術生產(chǎn)冬蟲夏草的無性型制劑[1]。其通過調(diào)節(jié)免疫功能，改善人體代謝，調(diào)控腎小球、腎小管、腎間質(zhì)的病變，從而降低蛋白尿，改善腎功能，減輕病理改變，保護腎臟,其作用引起腎臟病界廣泛關注。本文通過實驗及臨床兩方面，查閱關于蟲草制劑對于腎臟病的研究文獻，歸納其在腎臟病實驗及臨床方面的研究及進展。

1 動物實驗研究

1.1 細胞水平研究

腎小管具有重吸收與排泌作用。研究表明，自噬相關AMPK/ULK1信號活性可以在上游調(diào)控腎小管上皮細胞衰老，劉不悔[2]等行體外細胞學研究，對于D-gal 誘導的腎小管上皮細胞衰老模型，予不同劑量的蟲草菌絲，能不同程度抑制AMPK/ULK1信號活性，提高自噬水平。這可能是蟲草抗細胞衰老的靶點。也有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β/Smads信號通路對腎臟纖維化起重要作用，李輝[3]通過細胞生物學實驗顯示環(huán)孢素A誘導大鼠腎小管上皮細胞株后其增殖率下降，百令液提取參與腎小管上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)換進程,能部分阻斷TGF-β/Smads信號通路，24h后可拮抗上述反應，促進腎小管上皮細胞活力。公偉等[4]采用冬蟲夏草菌絲體提取物干預腹腔注射順鉑制備小鼠的急性腎損傷模型，結果顯示冬蟲夏草菌絲體可緩解小鼠腎臟腎小管細胞腫脹及管腔擴張，減少上皮細胞刷狀邊緣缺失，減少蛋白管型，其機制可能與冬蟲夏草可有效調(diào)節(jié)Bcl-2 /BAX 之間的平衡，進而抑制下Caspase-9的表達有關，從而減少細胞死亡。說明冬蟲夏草能下調(diào)TGF-β/Smads的表達，對藥物腎毒性有拮抗作用，能減輕毒物導致的急性腎小管損傷，促進腎小管上皮細胞再生，并促進細胞增殖。

1.2 對糖尿病腎病模型的研究

研究發(fā)現(xiàn)氧化應激產(chǎn)生的活性氧簇是糖腎發(fā)病機制的共同通道，介導了足細胞損傷。韓小娟利用[5]高脂軟食+小劑量鏈脲佐菌素腹腔注射誘發(fā)的糖尿病腎病大鼠，在干預10周后，觀察蟲草多糖成分對血糖、血脂、血壓尿蛋白均有影響，可明顯降低模型鼠糖化血紅蛋白及隨機血糖水平；對收縮壓與舒張壓有不同程度的降低；可改善代謝趨勢，降低TG、LDL-C，升高HDL-C；可降低尿微量白蛋肌酐比值，保護腎臟功能。其可能與蟲草抗氧化損傷,減少P-JNK蛋白表達，發(fā)揮抗皮質(zhì)凋亡效應。李麗晶等[6]利用鏈脲佐菌素造模糖尿病腎病小鼠，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草干預組胰島素抵抗指數(shù)下、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿蛋白定量、血肌酐水平降低，減輕腎小球病理改變，下調(diào)足細胞標志蛋白nephrin、podocin、WT-1表達，保護足細胞。綜上，冬蟲夏草及其制劑通過抗氧化應激，減輕足細胞凋亡，對糖腎起保護作用。減輕胰島素抵抗，增加胰島素降糖水平，通過降血壓、調(diào)血脂等機制對糖腎延緩作用。

1.3 對IgA腎病模型的研究

IgA腎病是系膜區(qū)IgA為主伴的免疫復合物的沉積。研究顯示，蟲草能抑制系膜細胞增殖，清除循環(huán)免疫復合物，甚至對免疫細胞有一定影響。Lin等[7]運用肺炎鏈球菌C多糖誘導IgA模型產(chǎn)生。予IgA腎病腎病模型大鼠以以1%的多糖F2組分（蟲草實體中分離出的粗甲醇提取物）干預及進一步分離純化的H1-A成分可以減輕腎臟病理損害，免疫熒光鏡下系膜區(qū)IgA及C3沉積減少，光鏡下系膜細胞及系膜基質(zhì)增殖減輕。黃燕萍[8]等通過冬蟲夏草干預IgA腎病模型大鼠，通過碳粒闊清實驗測定具噬細胞吞噬功能強弱，發(fā)現(xiàn)在干預后13周可明顯減輕尿紅細胞、尿蛋白定量，說明冬蟲夏草可以促進巨噬細胞吞噬能力，減少IgA腎病模型大鼠系膜區(qū)免疫復合物沉積。總之，蟲草能阻止系膜細胞增殖活化，抑制巨噬細胞功能，對IgA治療提供新思路。但發(fā)現(xiàn)不同極性溶劑，不同提取物效果強度不一，需行進一步研究[9]。

1.4 對腎臟纖維化模型研究

腎臟逐漸纖維化是多種腎臟病進展至終末期腎臟病的共同病理過程。TGF-β1是腎小管間質(zhì)纖維化的重要細胞因子之一,α-SMA是成肌纖維細胞的標記物。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草具能調(diào)控TGF-β/Smad通路傳導，緩解腎纖維化。閔亞麗等[10]采用單側輸卵管結扎術致腎小管間質(zhì)纖維化大鼠模型，經(jīng)過冬蟲夏草提取液干預后可下調(diào)TGF-β1及α-SMA的表達，抑制成纖維細胞、腎小管上皮細胞向成肌纖維細胞的表型轉(zhuǎn)化，從而起到防治腎小管間質(zhì)纖維化的作用。ZHAO等[11]發(fā)現(xiàn)百令膠囊能在12周前降低α-SMA及TGF-β1的表達，改善腎臟纖維化，但在17周后隨著纖維化加重，無明顯差異。但研究發(fā)現(xiàn)，其作用機制并不單一，還可能調(diào)控PPARγ /RARSS信號通路，AMPK/mTOR等多條信號通路，共同發(fā)揮作用[12]。

2 臨床研究

2.1 慢性腎小球炎

結合細胞學及動物模型研究，冬蟲夏草可減少腎小球免疫復合物沉積，增強免疫力減少感染，對慢性腎炎綜合征蛋白尿緩解、延緩腎功能進展起重要作用。馬振等[13]在慢性腎炎患者的治療中,運用常規(guī)治療厄貝沙坦的基礎上予百令片50例，治療18月，與未加用例百令片47例進行比較，結果發(fā)現(xiàn)前者的24h尿蛋白定量、蛋白尿、血肌酐較后者明顯降低，且白介素-6也明顯降低，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。呂麗萍[14]分別給慢性腎炎患者予纈沙坦40例或纈沙坦加服百令膠囊40例，治療12周后，結果顯示治療前后都能降低兩組尿蛋白定量（P＜0.01），且加用百令膠囊組下降更明顯（P＜0.05）。但大部分文獻發(fā)現(xiàn)只對輕中度蛋白尿治療作用明顯。

2.2 腎病綜合征

根據(jù)動物模型研究分析，冬蟲夏草通過上調(diào)nephrin基因表達，從而保護腎小球基底膜電荷屏障及足細胞，提高免疫力，對腎病綜合征患者發(fā)揮治療效應。閔睿等[15]治療原發(fā)性腎病綜合征時，在激素、免疫抑制劑、抗凝及抗血小板等常規(guī)治療的基礎上加用金水寶，治療6個月后，結果顯示30例腎病綜合征患者24h尿蛋白定量和尿蛋白定性顯著降低，而未加用金水寶膠囊的30例對照組下降不如前者，且行T細胞亞群監(jiān)測，兩組CD4/CD8水平都明顯升高，證明金水寶膠囊能提高患者免疫功能，增強療效。綜上，蟲草制劑有顯著的提高治療效果、降低感染率、縮短起效時間的輔助作用。

2.3 糖尿病腎病

結合動物模型，發(fā)現(xiàn)蟲草具有降糖、降壓、降脂等作用，延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，控制糖尿病腎病。張潔等[16]給35例早期糖尿病腎病患者在常規(guī)降血糖治療基礎上加用發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，治療12周，與未用發(fā)酵冬蟲夏草菌粉32例相比，結果顯示前者能顯著減少尿微量白蛋白水平，尿ACR明顯降低，對早期糖尿病腎病有較好的效果。王智深等[17]對106例2型糖尿病患者在控制血糖治療的基礎上加用蟲草素制劑治療，結果發(fā)現(xiàn)，加服蟲草素制劑53例治療8周后其24h尿蛋白排泄率、腫瘤壞死因子-α、血壓、血脂比未加服組顯著降低。通過常規(guī)降糖方案治療及聯(lián)合蟲草能阻止或延緩糖尿病腎病病情的進展。但大部分文獻未設置單獨蟲草對照組。

2.4 慢性腎衰竭

結合動物模型及細胞學研究，蟲草制劑通過各種通路，延緩纖維化，降低慢性腎衰高危因素，減緩并發(fā)癥，從而延緩腎損害。劉澤輝等[18]通過檢索國內(nèi)外知網(wǎng)、萬方、維普、Medline、PubMed等數(shù)據(jù)庫，納入系統(tǒng)評價文獻17篇，患者1570名，進行質(zhì)量評分。Meta分析，百令膠囊治療慢性腎衰有一定臨床療效，提高有效率，降低尿素氮水平。陳伊莉[19]通過收集近10年來人工蟲草制劑聯(lián)合常規(guī)治療干預慢性腎衰竭的合格臨床試驗25個，2217例患者，通過系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)蟲草聯(lián)合常規(guī)治療，能提高腎小球濾過率，明顯改善血脂、血清白蛋白、及微炎癥（白介素-6）的指標。雖改善腎衰患者生存質(zhì)量，延緩腎功進展的作用明確，但其未進行分期，沒有得出具體腎臟病分期與藥物療效之間的關系。

2.5 腎移植

腎移植是治療終末期腎臟病的有效手段。研究發(fā)現(xiàn)蟲草制劑具有一定抗免疫排斥作用，能改善腎移植并發(fā)癥，保護腎功能。丁辰光[20]等對腎移植術后患者運用2種免疫抑制方案方案，一組為霉酚酸酯加環(huán)孢素A或他克莫司加潑尼松，共42例，另一組和上一方案加用百令膠囊。結果顯示在移植腎存活率、急慢性排斥反應發(fā)生率上差異并無統(tǒng)計學意義。而使用百令膠囊患者在術后12周環(huán)孢素、他克莫司用量明顯降低；12-48周尿常規(guī)RBC、WBC數(shù)量，轉(zhuǎn)氨酶指標明顯降低，血清白蛋白顯著增加；淋巴細胞恢復時間提前。梁方芳等[21]對慢性移植腎病白細胞減少的72例患者治療，基礎免疫抑制方案為霉酚酸酯+他克莫司+激素。分為隔離組（運用粒細胞集落細胞刺激因子和鯊肝醇）、百令低劑量組（1g Tid）、百令高劑量組（2g Tid）各24例。觀察2周，發(fā)現(xiàn)百令膠囊可促進白細胞恢復、減少感染發(fā)生、降低尿微量白蛋白，且有劑量依賴關系。但余佐華[22]通過mate分析發(fā)現(xiàn)其在腎移植術后減輕急性排斥反應無統(tǒng)計學意義。

3 祖國醫(yī)學研究

冬蟲夏草（又名蟲草、冬蟲草、中華蟲草）是冬蟲夏草菌寄生于蝠蛾幼蟲上的子座與僵蟲菌核（幼蟲尸體）的復合體。其為補虛類中藥，用藥歷史并不長。最早記載于清代·吳儀落得《本草從新》，書中指出其有“甘平保肺益腎，止血化痰，已勞嗽”的作用。最新第九版中藥學載，藥性：甘，平。歸肺、腎經(jīng)。功效：補腎益肺，止血化痰。應用：腎精虧虛，陽痿遺精，腰膝酸痛；久咳虛喘，勞嗽痰血[23]。

皺云翔認為，腎臟病的發(fā)生有內(nèi)外因兩方面決定。內(nèi)因為人體腎氣不足，外因為外感六淫的侵襲。提出“補氣養(yǎng)血，化瘀溫腎”治療大法。常用冬蟲夏草、人參、黃芪、茯苓、牛膝、甘草合金匱腎氣丸等組方，且介紹了藥食同源的的經(jīng)驗，如“蟲草燉老鴨”等食譜。

呂仁和[24]認為腎氣虧虛是慢性腎臟病的根本原因，不斷虛損勞衰，降慢性腎臟病分為虛損期、虛勞期、虛衰期。治療補氣貫穿始終，根據(jù)正氣虧損輕重，選擇冬蟲夏草、黃芪、太子參、杜仲、鹿角霜、山萸肉等溫補藥物，輔以清熱、利濕、行氣等辨證治療。

宋立群[24]慢性腎衰竭的病機為脾腎虧虛，邪實內(nèi)聚，導致氣機反作，升降失常，從升降浮沉角度認識慢性腎衰竭。創(chuàng)立蟲草腎茶方,冬蟲夏草主升，大黃主降，加用貓須草、水蛭、甘草等升降并用，寒溫同爐，調(diào)理氣機，恢復升降秩序。

總之，冬蟲夏草起到補虛損、益精氣的作用。只要辨證為肺腎氣虛都可以運用在腎臟疾病中。如：慢性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等原發(fā)或繼發(fā)疾病。但有表邪者不可使用。

4 結語

綜上所述，雖已經(jīng)證實冬蟲夏草及其制劑在治療腎臟病上具有多靶點多環(huán)節(jié)作用的特點，但大多數(shù)是聯(lián)合其他藥物治療的臨床研究。且已有的研究存在實驗設計科學性與嚴謹性不足、缺少單個大樣本隨機對照實驗等質(zhì)量欠佳的缺點。因此需用現(xiàn)代醫(yī)學知識和技術,對其有效成分及作用機制進行進一步深入研究。