缺血性卒中的中西醫(yī)治療方案進(jìn)展

賀春風(fēng)，劉偉★，趙婧，韓興軍，王靜，朱巍明

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南）

0 引言

卒中是目前威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，缺血性卒中在卒中類(lèi)型中所占比例為8 7%[1]、中國(guó)是世界上卒中人數(shù)最多的國(guó)家，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提升，醫(yī)療水平和質(zhì)量不斷提高，卒中的死亡率有所下降，但是發(fā)病率仍逐年上升。2016年腦卒中流行病學(xué)報(bào)告，我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者7000萬(wàn)人，每年新發(fā)腦卒中200萬(wàn)人，每年腦卒中死亡人數(shù)165萬(wàn)人[2]。且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，加強(qiáng)對(duì)腦卒中中、西醫(yī)治療合理方案的探索仍是重要問(wèn)題。

1 西醫(yī)治療

缺血性卒中是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起神經(jīng)元細(xì)胞和腦組織壞死損傷的一組疾病，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、死亡率高等特點(diǎn)。臨床上認(rèn)為應(yīng)在最佳治療時(shí)間窗內(nèi)盡可能重新恢復(fù)腦組織血氧供應(yīng)，建立有效的側(cè)支循環(huán)，盡最大限度恢復(fù)受損神經(jīng)元。

1.1 溶栓治療

在缺血性卒中急性期首選方法就是溶栓治療，是指在有效的時(shí)間窗內(nèi)通過(guò)藥物使腦缺血區(qū)域恢復(fù)血液再通狀態(tài)，根據(jù)放置位置，可分為靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓。靜脈溶栓適用于遠(yuǎn)端血管的再通，常用藥物是尿激酶（UK）、鏈激酶（SK）、組織型纖溶酶激活劑（rt-PA）[3]，其中組織型纖溶酶激活劑（rt-PA）已獲取美國(guó)食藥監(jiān)督管理總局許可，中國(guó)腦血管病防治指南中指出[4]，針對(duì)發(fā)病3h內(nèi)且嚴(yán)格選擇的急性缺血性腦血管病患者以重組組織型纖溶酶原激活劑為溶栓首選治療藥物，以尿激酶為替代藥物。在一項(xiàng)靜脈溶栓隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)發(fā)病4.5h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓有明確獲益，而且溶栓時(shí)間越早，獲益越大[5]。動(dòng)脈溶栓是在患側(cè)近心端給予溶栓藥物，常聯(lián)合放射性數(shù)字影像介入技術(shù)，溶栓部位更加精確，提高溶栓效果。Perttu J. Lindsberg等[6]采用靜脈或動(dòng)脈溶栓療法經(jīng)治420例基底動(dòng)脈閉塞患者，顯示動(dòng)脈溶栓再通率更高（65% vs 53%，P=0.05），但死亡率和致殘率與靜脈溶栓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者進(jìn)行動(dòng)靜脈溶栓聯(lián)合治療[7]并取得了一定效果，但此方案并未進(jìn)行普及應(yīng)用。如果有血壓高于185/110mmHg的患者需先進(jìn)行降壓再行溶栓，以減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 血管內(nèi)治療

血管內(nèi)支架術(shù)及機(jī)械取栓是目前常見(jiàn)的介入治療手段。血管內(nèi)支架術(shù)主要采用球囊擴(kuò)張式支架和自膨式支架，有研究[8]對(duì)19例腦梗死患者行球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)，結(jié)果顯示再通率為79%，無(wú)顱內(nèi)出血并發(fā)癥。相較既往的機(jī)械球囊擴(kuò)張術(shù)易致斑塊脫落、碎裂等缺點(diǎn)，此方案對(duì)血管的刺激明顯降低，具有更高的安全性。機(jī)械取栓[9]因具有快速再通、更低的出血轉(zhuǎn)化率以及可延長(zhǎng)卒中介入治療時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。Solitaire T（Covidien）和Trevo TM（Stryker）支架取栓裝置是被美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)可用于治療大血管閉塞性卒中的兩種支架取栓裝置。MR CLEAN試驗(yàn)[10]納入500例患者進(jìn)行分組治療，結(jié)果顯示采用支架取栓患者24h血管再通率較高，1周時(shí)腦梗死體積更小，3個(gè)月的良好預(yù)后更高，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是第一個(gè)顯示出血管內(nèi)治療相比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療有顯著獲益的研究，血管內(nèi)治療顯著提高了血管再通率、血流再灌注程度以及良好神經(jīng)功能預(yù)后的比例[11]。盡管血管內(nèi)治療有一定的優(yōu)勢(shì)，但是容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化、血管穿孔、新發(fā)部位栓塞、血管再閉塞、高灌注綜合征、血管痙攣等并發(fā)癥，因此在行血管內(nèi)治療方案之前要嚴(yán)格評(píng)估患者狀態(tài)，操作規(guī)范謹(jǐn)慎。

1.3 神經(jīng)保護(hù)劑

缺血性腦卒中患者受損組織缺血缺氧，組織內(nèi)自由基和過(guò)氧化物增多，可明顯損害神經(jīng)元，神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)受損神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)，改善臨床癥狀。依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善血流，減輕腦水腫和腦損傷，延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而減輕患者神經(jīng)功能障礙[12]。Nakase等[13]研究表明給予依達(dá)拉奉靜脈滴注的患者1年后腦梗死范圍及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組。另外丁苯酞為新研發(fā)的腦保護(hù)藥物，能夠增加腦缺血區(qū)的灌注，保護(hù)腦線(xiàn)粒體，改善神經(jīng)細(xì)胞功能。杜洪彬[14]將62例靜脈溶栓患者分組，觀察組溶栓后加用丁苯酞注射液，證明觀察組炎性指標(biāo)及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均降低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2013年一項(xiàng)對(duì)573例急性腦梗的患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲研究[15]也證明丁苯酞注射液以及膠囊治療非心源性栓塞導(dǎo)致的卒中安全有效，值得推廣。

1.4 抗凝治療

常規(guī)的抗凝藥物有肝素，低分子肝素、華法林等，抗凝藥物能夠抑制栓子擴(kuò)散，加快血栓的溶解速度，抑制栓子形成，減緩神經(jīng)損傷，有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。近年來(lái)新型抗凝藥物達(dá)比加群酯得到臨床進(jìn)一步應(yīng)用。Zheng等[16]將達(dá)比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班三類(lèi)新型抗凝藥物進(jìn)行臨床比較，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用達(dá)比加群酯患者質(zhì)量調(diào)整生存年數(shù)最高，成本花費(fèi)最少。需要注意的是，急性缺血性卒中患者早期使用溶栓藥物，可以有效降低血栓數(shù)量，提高生存比率，但如果同時(shí)應(yīng)用抗凝藥物，治療效果容易被其他出血癥相抵消，所以在缺血性卒中急性期臨床并不推薦使用抗凝劑。有大量報(bào)道顯示，應(yīng)用抗凝藥治療腦卒中效果并不甚理想，不能有效阻止病情的進(jìn)展，但是抗凝藥物可以有效預(yù)防血栓形成，對(duì)腦卒中的預(yù)防有很好療效[17]。

1.5 抗血小板治療

抗血小板治療是預(yù)防血栓形成和發(fā)展的重要手段，臨床常用藥為阿司匹林及氯吡格雷。MATCH研究顯示聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林并不能進(jìn)一步降低缺血性卒中、心肌梗死 （MI）或再住院風(fēng)險(xiǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加[18]。但是王擁軍團(tuán)隊(duì)牽頭的多中心隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究--CHANCE研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性輕型腦卒中或者TIA患者早期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療效果優(yōu)于阿司匹林單藥治療，死亡率相對(duì)降低32%且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。并且CHANCE的研究結(jié)果被納入了2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南中[20]。抗血小板藥物能顯著降低致殘率和致死率，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)缺血性卒中的治療以及二級(jí)預(yù)防有很好的治療意義。阿司匹林可有胃腸道反應(yīng)，極少數(shù)有顱內(nèi)或胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，用藥時(shí)要加強(qiáng)臨床評(píng)估，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 他汀類(lèi)治療

大量臨床研究表明，急性缺血性卒中事件的發(fā)生與患者動(dòng)脈粥樣硬化程度、血清膽固醇水平等密切相關(guān)[21]。他汀類(lèi)藥物不僅有降脂作用，還可以穩(wěn)定斑塊，抗炎癥，改善血管內(nèi)皮功能，可有效改善血管內(nèi)環(huán)境。常見(jiàn)有1型他汀如辛伐他汀、普伐他汀，和2型他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀[22]。AL-Khaled等[23]將12781例缺血性卒中患者納入研究，發(fā)現(xiàn)接受他汀治療的患者在住院期間及3個(gè)月后病死率及致殘率均低于未接受他汀類(lèi)治療組，且具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物對(duì)改善血脂水平、穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境方面有積極地意義，對(duì)缺血性卒中的治療及預(yù)防已達(dá)成共識(shí)。

1.7 手術(shù)治療

腦血管的狹窄或閉塞是缺血性卒中的主要發(fā)病因素，而動(dòng)脈粥樣硬化是重要的病因。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）是目前常用的手術(shù)療法。通過(guò)切除頸動(dòng)脈內(nèi)膜因粥樣硬化增厚的部分，可有效改變腦組織血液供應(yīng)量，去除微栓子來(lái)源，避免臨床癥狀加重及再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]。但要注意的是，CEA適用于頸動(dòng)脈高度狹窄的患者，如果狹窄不超過(guò)50%的中度或輕度狹窄患者采用CEA手術(shù)，其風(fēng)險(xiǎn)要大于手術(shù)收益。

1.8 其他療法

目前干細(xì)胞療法、基因治療以及亞低溫治療等新興治療模式逐漸被更多人研究和熟知。在治療缺血性卒中領(lǐng)域，神經(jīng)干細(xì)胞移植包括移植外源性和激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞兩條途徑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)[25]，腦損害患者能產(chǎn)生部分可溶性細(xì)胞損傷信號(hào)，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞可起到激活作用，進(jìn)而達(dá)到神經(jīng)修復(fù)再生效果。并且自體干細(xì)胞移植可進(jìn)一步降低免疫反應(yīng)、排除倫理問(wèn)題等諸多優(yōu)點(diǎn)，但臨床仍處于研究階段。基因治療及亞低溫治療尚存在諸多技術(shù)難題未攻破，仍需進(jìn)行廣泛的試驗(yàn)及臨床觀察。

2 中醫(yī)治療

缺血性卒中在中醫(yī)俗稱(chēng)“中風(fēng)”，對(duì)于中風(fēng)癥狀的描述，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有記載。關(guān)于病機(jī)分析，唐宋以前多以“外風(fēng)”立論，唐宋以后以倡導(dǎo)“內(nèi)傷積損”為主，總因于氣血逆亂，陰陽(yáng)失調(diào)，腦脈閉阻。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，中醫(yī)中藥的作用也逐漸凸顯。

2.1 辨證論治

中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的是整體觀念和辨證論治，中風(fēng)病病因眾多，病情復(fù)雜，在辨病治療的同時(shí)，辨證治療更為重要。1996年國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定了《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[26]，將該病分類(lèi)為風(fēng)痰火亢、風(fēng)火上擾、陰虛風(fēng)動(dòng)等七種證型，這對(duì)于評(píng)定中風(fēng)病的療效有了客觀標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的科學(xué)性。另外諸多醫(yī)學(xué)工作者也進(jìn)行了積極探索，姚廷周[27]將缺血性中風(fēng)分為陽(yáng)亢血菀、痰瘀阻腦、氣虛陽(yáng)脫等六型，趙翼[28]將其分為五型并根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn)給予辨證用藥。

2.2 中藥復(fù)方及單味藥作用

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，中藥治療缺血性卒中的機(jī)制得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，不同的中藥組方諸如經(jīng)方方、復(fù)方制劑、單味藥應(yīng)用等。中藥劑型也有片劑、散劑、丸劑、膠囊、注射液等多種形式。王培香[29]應(yīng)用祛風(fēng)通絡(luò)湯治療急性缺血性中風(fēng),治療組總有效率為94%；陳銀環(huán)[30]等觀察腦栓通膠囊治療急性缺血性腦中風(fēng)的臨床療效,治療組在改善臨床癥狀、神經(jīng)功能缺損程度、生活能力狀態(tài)評(píng)分等優(yōu)于對(duì)照組。黃立武等[18]經(jīng)臨床驗(yàn)證黃芪注射液對(duì)缺血性腦血管疾病具有較好的治療作用，能顯著改善神經(jīng)功能障礙，提高腦血流量。賀歆彥[31]觀察紅花黃色素對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效，顯示治療組總有效率達(dá)92.5%。羥基紅花黃素A是紅花黃色素中的活性成分，具有活血化淤、改善微循環(huán)、降低血黏度、保護(hù)腦細(xì)胞等作用。

2.3 針灸推拿治療

臨床上對(duì)中風(fēng)的治療除了辨證論治、中藥治療外，中醫(yī)適宜技術(shù)諸如針灸、推拿療法仍然有一定的優(yōu)勢(shì)。有研究表明[32]針灸可降低腦血管阻力，改善腦血管痙攣，從而起到改善腦功能的作用。針刺方法也有多種類(lèi)型，有頭針、體針、電針、頭體針結(jié)合、舌針、眼針等，每一種治療方法均有適用特點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)頭針的治療效果普遍優(yōu)于體針。石學(xué)敏院士創(chuàng)立的“醒腦開(kāi)竅”針?lè)▽?duì)急性期腦梗死患者的治療有明顯的效果。推拿按摩通過(guò)對(duì)患側(cè)肢體或相應(yīng)穴位進(jìn)行刺激的輸入，有助于加快血液循環(huán)，消除腦組織水腫，對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有積極地意義。

中西醫(yī)治療缺血性卒中各有優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)注重辨證論治，整體治療，西醫(yī)更側(cè)重于針對(duì)病因進(jìn)行靶向治療，具有明確的針對(duì)性，可在短時(shí)間內(nèi)最大限度降低死亡率。近年來(lái)醫(yī)學(xué)工作者在中西醫(yī)聯(lián)合治療的方向上不斷探索并在臨床應(yīng)用已初見(jiàn)成效，中西并舉，發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，為缺血性卒中的治療開(kāi)拓新思路。