非小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展

張妍妍，姚俊濤

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安）

0 引言

肺癌的發(fā)病率和死亡率居于所有癌癥之首，占所有新發(fā)癌癥的11.6%和所有癌癥死亡的18.4%，其中NSCLC約占85%[1]。肺癌患者就診時(shí)往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移而處于癌癥晚期，預(yù)后較差，5年生存率不到15%[2]。TNM分期是NSCLC公認(rèn)的預(yù)后因素，但它無法準(zhǔn)確預(yù)測所有肺癌患者的預(yù)后。因此，定義新的有效的預(yù)后標(biāo)志物對肺癌的診治具有指導(dǎo)性意義。本文就可能影響NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行綜述，以便對改善NSCLC患者的生存提供一定的幫助。

1 個(gè)體相關(guān)因素

1.1 年齡

年齡被認(rèn)為是肺癌患者存在異質(zhì)性的重要原因之一，高齡與不良預(yù)后有關(guān)，老年患者表現(xiàn)出更高的死亡率及死亡速率。研究發(fā)現(xiàn)年齡是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是年輕患者的兩倍，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均增加[3]。年輕人有更好的預(yù)后，因?yàn)槟贻p患者可以更好地耐受治療，如手術(shù)和放化療，而老年癌癥患者生理儲備降低，化療藥物不耐受、疾病進(jìn)展和死亡率相應(yīng)增加，術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[4]。Kawaguchi T等[5]發(fā)現(xiàn)年齡不影響從不吸煙患者的預(yù)后，但對吸煙患者的預(yù)后存在不利影響（HR=0.999；95%CI：0.981-0.998；P=0.0129）。

1.2 性別

全球范圍內(nèi)，肺癌是男性癌癥死亡的主要原因，是女性癌癥死亡的第二大原因[1]。性別是NSCLC患者預(yù)后的重要因素，老年男性晚期NSCLC患者的總生存期（Overall survival，OS）較差[6]。一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究詳細(xì)描述了NSCLC預(yù)后中的性別差異，表明不論年齡如何，男性肺腺癌的預(yù)后都比女性差；除IIIA期外，所有男性肺鱗癌患者均表現(xiàn)出了生存劣勢[7]。因此，NSCLC生物學(xué)中的性別差異值得進(jìn)一步研究，可以預(yù)防或延遲癌癥死亡。

1.3 吸煙

吸煙是公認(rèn)的罹患肺癌的危險(xiǎn)因素，與肺癌發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)，控?zé)熀徒錈熆梢愿纳品伟┗颊叩念A(yù)后。癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在煙草流行且使用較早的國家中，肺癌的發(fā)病率較前下降，而在之后使用煙草的國家中，肺癌的發(fā)病率卻不斷上升[8]。絕大多數(shù)肺癌是由吸煙引起的，另外一部分是由被動吸煙引起的。肺癌病理類型吸煙者以鱗癌、小細(xì)胞癌為主，不吸煙者以腺癌為主[9]。大多數(shù)研究表明，不吸煙者的預(yù)后明顯好于吸煙者，壽命比吸煙者更長[5]，是重要的有利預(yù)后因素（HR=0.880，95%CI：0.797-0.970；P=0.0105）[10]。因此，吸煙狀況應(yīng)納入NSCLC治療的臨床決策過程中。

2 腫瘤相關(guān)因素

2.1 基因突變狀態(tài)

表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最重要的驅(qū)動基因之一，在超過60%的NSCLC中表達(dá)，已成為NSCLC的重要治療靶標(biāo)[11]。超過90%的EGFR驅(qū)動突變是19-del或21-L858R[12]，且19-del突變的預(yù)后要好于21-L858R突變[13]。有研究表明外顯子19和外顯子21突變的患者OS之間沒有顯著差異（P＞0.05），而外顯子18突變患者的OS低于外顯子19和外顯子21突變（P＜0.05）；EGFR基因突變在肺腺癌患者中具有重要的預(yù)后和治療意義，野生型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是EGFR突變型患者的2.4倍[14]。有Mate分析表明[15]，EGFR基因突變是患有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者OS的重要預(yù)測因素，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評估的有用指標(biāo)。

2.2 組織學(xué)標(biāo)志物

2.2.1 Ki-67

Ki-67是一種與DNA結(jié)合的核蛋白，在增殖細(xì)胞的整個(gè)細(xì)胞周期中表達(dá)，參與細(xì)胞的增殖調(diào)控。一項(xiàng)Mate分析結(jié)果表明[16]，Ki-67指數(shù)較高的NSCLC患者有較差的OS（HR=1.95,95%CI：1.43-2.66，P＜0.0001）和無病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=3.12，95%CI：2.17-4.48，P＜0.00001）；在 亞 組 分 析 中，高Ki-67指數(shù)與I期肺腺癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。另有Mate分析得出同樣的結(jié)果[17]，Ki-67高表達(dá)在NSCLC患者中與較差的預(yù)后相關(guān)聯(lián)（OS，HR=1.59，95%CI：1.35-1.88，P＜0.001；DFS，HR=2.21，95%CI：1.43-3.42，P＜0.001）。還有研究表明Ki-67陽性表達(dá)可能對EGFR野生型NSCLC患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響[18]，與更高的死亡和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)相關(guān)（HR=2.19，95%CI：1.30-3.70；HR=1.92，95%CI：1.07-3.46）。

2.2.2 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）

TTF-1是組織特異性基因的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，已經(jīng)認(rèn)為它是肺腺癌的特定標(biāo)記。有研究結(jié)果則表明TTF-1過表達(dá)是非鱗狀NSCLC患者有利的預(yù)后指標(biāo)[19]（P＜0.00001）。同樣有研究觀察到TTF-1過表達(dá)對NSCLC患者的生存具有有利的影響[20]（HR=0.49，95%CI：0.42-0.55，P=0.001）。Schilsky JB等[21]表明TTF-1陽性患者相對于TTF-1陰性患者的OS更長（P＜0.0001）。Park JY等[22]發(fā)現(xiàn)無論是否存在EGFR突變，IV期肺腺癌患者中TTF-1過表達(dá)都是OS和無進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）的良好預(yù)后指標(biāo)。

3 血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)

3.1 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是使用最廣泛的全身性炎癥標(biāo)志物之一，該炎癥標(biāo)記物在惡性腫瘤患者中也有可能增加，可能源于腫瘤壞死或局部組織損傷。作為炎癥標(biāo)志物，CRP可能會增加與炎癥相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Mssago等[23]發(fā)現(xiàn)，對于非鱗狀NSCLC，CRP是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。另有研究表明CRP升高與NSCLC患者較差的生存有關(guān)，可能被用作NSCLC的預(yù)后生物標(biāo)志物[24]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)CRP水平可預(yù)測NSCLC患者的生存[25]。最新研究結(jié)果表明[26]，較高的CRP水平與不良預(yù)后有關(guān)，可作為NSCLC化學(xué)治療患者的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=1.77，95% CI：0.73,4.26）。因此，高水平的CRP與NSCLC的不良預(yù)后相關(guān)，在癌癥進(jìn)展中可能起著重要的作用。

3.2 纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）

FIB是由肝上皮合成的主要急性期蛋白，通過支持腫瘤細(xì)胞粘附而促進(jìn)腫瘤新血管生成，在腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[27]。有研究證實(shí)了NSCLC患者血漿FIB水平升高與不良預(yù)后之間的關(guān)系[28]。一項(xiàng)Mate分析[29]結(jié)果表明，肺癌患者血漿FIB水平升高與OS（HR=1.38，95%CI：1.22-1.55，P＜0.001）和DFS/PFS相關(guān)（HR=1.29，95%CI：1.01-1.65，P=0.042），可能是NSCLC患者惡化的指標(biāo)。Hamid UI 等[30]發(fā)現(xiàn)血漿FIB水平異常患者的OS較差，是NSCLC患者生存的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，可以將血漿FIB整合到日常臨床使用中。

3.3 乳酸脫氫酶（lactate deshydrogenase，LDH）

LDH是催化乳酸和丙酮酸之間反應(yīng)的酶，可在腫瘤內(nèi)環(huán)境下發(fā)生。有研究表明，LDH升高與肺癌患者較差的預(yù)后有關(guān)[31]。Lee DS等[32]發(fā)現(xiàn)LDH水平是晚期NSCLC生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.046）。一項(xiàng)Meta分析[33]表明，較高的治療前LDH水平與肺癌患者較差的OS顯著相關(guān)（HR=1.49，95%CI：1.38-1.59）。另有一項(xiàng)Meta分析[34]表明較高的LDH水平與NSCLC患者較短的OS和較短的PFS均顯著相關(guān)。最新一項(xiàng)Meta分析[35]表明，治療前高LDH水平同樣與較短的PFS（HR=1.62，95%CI：1.26-2.08，P＜0.001）和OS顯 著 相 關(guān)（HR=2.38，95%CI：1.37-4.12，P=0.002）。因此，LDH也是NSCLC患者的潛在預(yù)測指標(biāo)，有助于預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后。

4 小結(jié)

肺癌的預(yù)后因素非常復(fù)雜，對于預(yù)后相關(guān)因素的研究也在不斷更新。為了肺癌個(gè)體化療法的發(fā)展和生存率的提高，尋找、篩選并驗(yàn)證更多的肺癌預(yù)后因素，定義新的有效的預(yù)后標(biāo)志物對肺癌的預(yù)測、判斷及治療方式的選擇具有指導(dǎo)性意義。以上那些容易獲得且廉價(jià)的預(yù)后因素可作為臨床工作中有意義的標(biāo)志物，來鑒定預(yù)后不良的肺癌患者，以對預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高的患者制定更優(yōu)化的個(gè)體化治療方案。