S1P/S1PRS與腫瘤關系的研究新進展

賈路路，譚親友

(桂林醫學院，廣西 桂林)

0 引言

近年來，隨著研究的深入，發現鞘脂除了作為細胞膜的基本成分外，還參與多種信號轉導途徑，并且在各種疾病的發生發展過程中起著重要作用。鞘脂的代謝是癌癥生物學中的關鍵途徑，其代謝產物神經酰胺，鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate,S1P）共同調節腫瘤細胞的死亡，增殖和耐藥性，以及宿主血管生成和炎癥[1]。S1P在炎癥和癌癥中也起著重要作用，血液，淋巴和組織中S1P濃度的高低調節著淋巴細胞的運輸，這是炎癥的重要組成部分。此外，癌細胞產生的S1P水平升高，還可促進腫瘤微環境的炎癥進展。神經酰胺是由鞘脂水解產生的，也可以由前體二氫神經酰胺經從頭合成途徑合成神經酰胺，在二氫神經酰胺去飽和酶作用下將其轉化為神經酰胺，從而誘導腫瘤細胞凋亡[2]。神經酰胺被神經酰胺酶水解產生鞘氨醇，鞘氨醇激酶將其磷酸化產生S1P。S1P被S1P磷酸酶去磷酸化，并被S1P裂解酶降解，裂解S1P產生磷酸乙醇胺和十六烯醛。除細胞內靶標外，S1P還與G蛋白偶聯受體家族S1P受體1-5（S1PR1-5）結合并激活該家族，該家族可調節細胞的多種生物學活性。在多種腫瘤細胞系中的研究表明，S1P可誘導腫瘤細胞的增殖并抑制神經酰胺誘導的細胞凋亡[1]。

1 S1P與腫瘤

S1P是由鞘氨醇激酶產生的具有多種生物活性的溶血磷脂，其通過促進細胞增殖，遷移，侵襲和細胞存活等多種方式促進癌癥的發展[3]。癌細胞產生的S1P可影響腫瘤微環境，這是癌癥生物學和進展的關鍵因素[4]。T細胞一直以來是抗腫瘤作用的研究熱點，最近的研究發現S1P可調節T細胞的分化，而抑制S1P活性后可增強T細胞的抗腫瘤作用[5]。眾所周知，血管新生在腫瘤的發生發展過程中起著重要的作用，促進血管新生的因素有很多，近來Lupino L等[6]發現，S1P在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中扮演著重要角色，其可驅動血管生成基因表達，從而促進血管新生。上皮-間質轉化（EMT）是與癌癥轉移的初始階段有關的關鍵過程，這是腫瘤復發和死亡的主要原因，蝸牛家族轉錄阻遏物2（SNAI2）是調節EMT的關鍵因子，Wang W等[7]發現，S1P可通過激活SNAI2的表達促進乳腺癌細胞的侵襲，此外，Nagahashi M等[8]發現，S1P促進了動物模型中乳腺癌淋巴血管的生成，而抑制S1P則減少了癌細胞的轉移并延長了植入腫瘤動物的生存時間。此外，Garandeau D等[9]的研究發現，靶向S1P可以有效抑制黑色素瘤的生物學過程。

2 S1PR1與腫瘤

血管內皮生長因子（VEGF）可通過激活內皮細胞（EC）中的促血管生成信號來驅動腫瘤血管形成，Balaji Ragunathrao VA等[10]發現，鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1PR1）可通過放大VEGF介導的血管生成信號，以增強腫瘤的生長。實體瘤中的血管生成分為兩種模式：內皮依賴性血管（EDV）和血管生成擬態（VM）。S1PR1在多種人類腫瘤中對EDV和VM起著至關重要的作用, Liu S等[11]發現，S1PR1可調節EDV和VM過程從而促進乳腺癌的發展。Nagahashi M等[12]發現，高脂飲食可促進乳腺癌患者高表達S1PR1，從而促進乳腺癌的轉移。Fischl AS等[13]的進一步研究發現，與單一療法相比，同時抑制S1PR1和VEGF受體能進一步加強對血管床的破壞作用。S1PR1可通過與轉錄激活因子3（STAT3）相互作用，促進腸癌細胞[14]和食管鱗狀細胞癌[15]的增殖、遷移和侵襲過程。此外，Lankadasari MB等[16]還發現，靶向S1PR1/STAT3軸可增強胰腺癌對吉西他濱的敏感性，從而增強吉西他濱抗胰腺癌的作用。You X等[17]發現，S1PR1與胃癌的轉移有密切關系，抑制S1PR1可抑制胃癌的轉移過程。

3 S1PR2與腫瘤

愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）廣泛存在于彌漫性大B細胞淋巴瘤，其可驅動小鼠淋巴瘤的發生，Vockerodt M等[18]發現，S1PR2則參與EBV介導的腫瘤過程。肝細胞生長因子（HGF）可誘導人肝癌細胞HuH7的遷移，Matsushima-Nishiwaki R等[19]發現，S1P可與S1PR2結合抑制HGF誘導的HuH7細胞遷移。El Buri A等[20]發現，S1PR2在乳腺癌的發生發展中起著至關重要的作用，其可促進乳腺癌的增殖。此外，S1PR2的激活在食道腺癌中也發揮著關鍵作用，S1PR2的表達水平與食道腺癌細胞的侵襲性密切相關[21]。肝臟中的Hippo通路失調會導致過度生長并最終導致腫瘤發生，而YAP是該通路的下游效應物，S1P可激活YAP從而促進肝癌的發生，Cheng JC等[22]發現，S1PR2在人和小鼠肝癌細胞中介導S1P誘導的YAP激活。博來霉素作為臨床上常用的抗腫瘤藥物，在治療腫瘤的過程中易導致肺纖維化，最新研究發現S1PR2介導博來霉素所致的肺纖維化，抑制S1PR2后顯著減弱了小鼠反復注射博來霉素誘導的肺纖維化[23]。Asghar MY等[24]發現，在間變性甲狀腺癌C643細胞中，S1P通過激活S1PR2受體來減弱其遷移，其可能是通過S1PR2介導的基質金屬蛋白酶2（MMP-2）的降解而實現的。Dai L等[25]發現，通過體內外抑制S1PR2可以抑制卵巢癌細胞的生長，其可能是S1PR2的抑制降低了細胞外調節蛋白激酶1/2途徑的磷酸化水平，從而阻止了卵巢癌細胞從G到S期的轉化。

4 S1PR3與腫瘤

骨肉瘤（OS）是一種惡性腫瘤，主要發生在年輕人中，Shen Y等[26]發現，OS中S1PR3及S1P均升高，并且S1PR3的高表達與低存活率相關，且S1P/S1PR3軸在骨肉瘤細胞的增殖促進，凋亡抑制和有氧糖酵解促進中發揮重要作用。腦轉移是破壞性的癌癥并發癥，而S1PR3在患者的腦轉移中表達，并可調節血腦屏障的通透性[27]。內皮祖細胞（EPC）在內皮修復和腫瘤血管生成中起著至關重要的作用，Wang H等[28]發現，S1P可通過S1PR3 介導EPCs的增殖，從而促進腫瘤的發生發展過程。Jin F等[29]發現，高密度脂蛋白（HDL）可通過S1PR3的上調促進血管新生。Wang S等[30]發現，S1P通過與S1PR3相互作用，而促進乳腺癌細胞的遷移和侵襲過程，進而促進乳腺癌的轉移。Uranbileg B等[31]通過26例接收外科手術治療的結腸癌患者發現，與鄰近的非腫瘤組織相比，結腸癌組織中S1P3的mRNA水平有所增加，表明S1PR3可能參與結直腸癌的發展過程。未分化的鼻咽癌（NPC）是具有高轉移潛力的癌癥，其與EBV感染密切相關，S1PR3的mRNA在EBV陽性NPC患者來源的異種移植物和部分原發性NPC組織中過表達，并且敲低S1PR3可抑制AKT的激活和S1P誘導的NPC細胞遷移[32]。

5 S1PR4與腫瘤

已經發現革蘭氏陰性細菌是前列腺炎和前列腺癌（PCa）組織中的主要菌，脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性細菌的主要化合物，Lee CF等[33]發現，LPS可以通過S1PR4增強PCa的侵襲性。炎癥與腫瘤的發展過程密切相關，S1P可促進炎癥的發生，Fettel J等[34]發現，S1P可通過與S1PR4相互作用促進炎癥的發展。Ohotski J等[35]發現，S1P與S1PR4作用后，促進雌激素受體陰性乳腺癌細胞生長的信號傳導途徑，Ohotski J等[36]還發現，S1P/S1PR4與乳腺癌的預后有關，其高表達導致預后較差。

6 S1PR5與腫瘤

S1P與細胞的增殖密切相關，Andrieu G等[37]發現，S1P可通過與S1PR5結合促進HeLa細胞的增殖，提示S1PR5可作為抑制腫瘤增殖的潛在靶點。S1P以及S1PR1-3和S1PR5參與細胞存活和生長，通路成分在包括膠質母細胞瘤在內的許多腫瘤中過表達，使用實時熒光定量PCR和PCR方法分析了59例原發性（n=35）、復發性（n=18）和繼發性（n=6）膠質母細胞瘤的患者（37例男性，22例女性，年齡55.1±17.1歲）的樣本，免疫組化檢測其表達水平，與非腫瘤性腦組織相比，所有標記物在膠質母細胞瘤樣本中均過表達，單因素和多因素生存分析確定S1PR5信使RNA水平是生存的獨立預后因素，并有望成為其治療的靶點[38]。

7 展望

S1P/S1PRS在癌癥的發生發展過程中發揮著重要作用，隨著研究的進一步深入有可能通過靶向S1P/S1PRS信號通路作為一種新的治療方法來治療癌癥。該通路與多種腫瘤的發生發展過程密切相關，隨著進一步的研究，其有望成為攻克腫瘤最有潛力的通路之一。但是，由于目前研究的不足，針對該通路的藥物較少，許多藥物尤其是中藥抗癌藥物，能否通過影響該通路而產生抗癌活性是未來研究的重點方向。

目前，基于該通路的研究主要集中于腫瘤方面，對于該通路與其他重大疾病之前的關系了解較少，在今后的研究中，基于該通路與其他相疾病的關系也應是研究重點。