成人結核性腦膜炎及并發癥的治療最新進展

李茂林

（德陽市人民醫院，四川 德陽）

0 引言

結核病到目前為止仍然是一個重大的全球健康問題。2015年，估計全世界新發結核病例1040萬例[1]。而結核性腦膜炎是結核病中最嚴重的疾病表型形式，約50%的患者最終導致死亡或嚴重致殘[2]。而結核性腦膜炎的治療原則仍然來源于觀察研究和臨床實踐，而非臨床對照研究。在這篇綜述中，我們評估了目前指導成人TBM及其并發癥治療的證據，以規范臨床醫生治療。

1 抗結核藥物治療

目前世衛組織關于TBM的指導方針是基于那些為治療肺部結核而制定的原則，并建議對所有患者使用2個月的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇以及10個月的利福平和異煙肼進行治療[3]。雖然在患者病情加重至昏迷前開始這一治療方案是預測TBM生存的最強指標[4]，但這一方案沒有考慮到不同抗結核藥物穿透大腦的能力[5]。

異煙肼自從1952年被引入用于治療結核病后，對各種形式的結核病的死亡率產生了直接影響。該藥能自由穿透中樞神經系統，具有有效的殺菌活性[6]。利福平不能穿透血腦屏障，在腦脊液中的濃度只有血漿中濃度的10-20%。但是這一觀察性結果可能沒有真實反映“活性”利福平的數量；在血漿中，大多數利福平是和蛋白相結合的，只有未結合的部分是具有活性的，而在腦脊液中，很少是和蛋白結合的。腦脊液中10-20%的利福平可能與血漿中的活性利福平濃度水平相當。關于大劑量利福平治療TBM的療效已有一些研究[7,8]。在一項告知患者當前指南推薦利福平治療劑量的隨機研究中，肺結核患者接受450 mg（7.5 mg/kg）、600 mg（10 mg/kg）或750 mg（12.5 mg/kg）劑量的利福平以及固定劑量的異煙肼。雖然每天服用750毫克和600毫克的受試者的痰病原學轉化率沒有明顯差異；但是，每天服用450毫克的受試者的痰病原學轉化率較低，治療失敗率較高[5]。2013年，一項對60名患有TBM的印度尼西亞成年人進行的開放標記隨機第2階段研究顯示，與標準口服劑量（450 mg，約10 mg/kg）利福平相比，靜脈注射高劑量（600 mg，約13 mg/kg）利福平患者的死亡率降低了50%。2011年至2014年在越南招募的一個更大的隨機安慰劑對照試驗中，測試了更高劑量的口服利福平和左氧氟沙星對比標準治療的療效，結果顯示口服15mg/kg的利福平對降低死亡率沒有益處[7]。大約在同一時間，在肺結核患者中進行的利福平劑量范圍試驗表明，在治療的前兩周內，利福平劑量高達35mg/kg是安全和耐受的[9]。這些數據可能表明，選擇15 mg/kg劑量的利福平并不算高劑量，這為TBM治療中評價更高劑量的利福平提供了動力。

吡嗪酰胺具有良好的血腦屏障穿透性，在腦脊液中藥物濃度接近血清藥物濃度[5]。雖然吡嗪酰胺在最初的2-4天內殺菌活性很差，但是在肺結核藥物研究中顯示在治療4-14天后，其殺菌活性于異煙肼、利福平旗鼓相當[10,11]。

在目前推薦的一線治療藥物中，即使在血腦屏障發炎時，乙胺丁醇的腦脊液滲透性也是最差的，這就讓我們提出了其在治療方案中是否有價值的問題[5]。全球抗利福平和耐多藥結核病（MDRTB）的增加，使這一問題更加緊迫。根據定義，耐多藥結核病是對利福平和異煙肼耐耐藥，全球發病率估計為每年480000例[12]。世衛組織的治療指南指出，最初至少應使用五種有效藥物，包括氟喹諾酮和可注射的二線藥物，治療應持續18-24個月[12]。

氟喹諾酮類藥物中，氧氟沙星是第一個被認為是治療結核病的潛在有效藥物[14]。2011年，越南的一項隨機研究調查了三種氟喹諾酮類藥物在TBM中的藥代動力學和暴露-反應的關系。共有61名患者在治療的前60天接受單獨標準治療或與環丙沙星、左氧氟沙星或加替沙星聯合標準治療。采用描述氟喹諾酮在腦脊液和血漿中分布的人群藥代動力學模型，在血漿和腦脊液中低或高濃度氟喹諾酮患者的死亡和殘疾比例顯著高于中等濃度患者。這些發現可以解釋為嚴重腦膜疾病中血腦屏障通透性增加。盡管如此，這項研究證明，當氟喹諾酮類藥物在患者昏迷前使用時，對患者生存率、殘疾率和疾病復發率的臨床結果有所改善，并為今后測試氟喹諾酮類藥物在TBM中療效的研究提供藥物劑量證據支持[15]。

利奈唑胺在結核病中的治療，首次是在耐多藥結核病的背景下進行研究。早期研究報告，在標準治療的基礎上，使用利奈唑胺600 mg BD后，結核分枝桿菌培養物顯示了快速滅菌效果[16,17]。在此之后，許多研究表明利奈唑胺作為一種有效的治療耐藥結核病的作用[18,19]。為評估利奈唑胺在耐藥肺結核中的療效、安全性和耐受性，系統回顧和薈萃分析共鑒定了15項研究，包括一項隨機對照試驗，涉及367名患者，83%的（95%可信區間，75-90%）接受利奈唑胺治療的患者有一個良好的結果，被定義為治療治愈或完成[20]。在TBM中，支持使用利奈唑胺的證據是有限的。在對33例成人TBM患者的回顧性隊列研究中，在標準方案中加入利奈唑類可以更快地改善腦脊液指標、恢復意識和降低發熱。雖然這項研究沒有顯示利奈唑胺對生存有好處，但提示了利奈唑胺可能在成人重癥TBM中發揮作用[21]。

2 宿主導向療法

在結核病治療方面，最近人們對輔助性的宿主導向免疫干預治療產生了很大興趣，目的是為了增強保護性免疫或調節病理組織損傷性免疫[22]。皮質類固醇是最廣泛使用和研究的宿主導向治療藥物。其中最大的一個在越南的研究，結果證明了輔助性皮質類固醇激素改善了成人和青少年TBM患者的生存率[23]。最近Cochrane對所有已發表的地塞米松作為TBM輔助治療的試驗也顯示了生存益處，但未能證明對長期發病率的影響[24]。這項試驗和Cochrane綜述都強調了缺乏確鑿證據表明TBM與HIV-1相關的皮質類固醇激素對生存有利的數據。最近研究的一個焦點是識別免疫應答基因的遺傳多態性，特別是白三烯A4水解酶（LTA4H）啟動子中的一個單一基因的多態性，該啟動子在促炎性和抗炎性花生酸的平衡中發揮作用，從而影響TNFα的表達[25]。在斑馬魚和隨后人類的研究中表明，LTA4H的表達可以決定疾病的易感性以及對皮質類固醇激素的反應[26]。在對參與TBM中地塞米松輔助治療試驗的患者進行回顧性分析時，與地塞米松相關的CC（低炎癥）基因型相比，生存益處僅限于LTA4H（高炎癥）TT基因型的純合子，而與地塞米松損傷相關的CC（低炎癥）基因型相比[26]。最近，在一項對參與強化抗結核治療和地塞米松輔助治療研究的患者進行的分析中，LTA4H基因型預測了HIV-1感染的TT基因型患者比CC基因型患者的生存率明顯更高。在本研究中，LT14H-TT基因型的患者有高濃度的促炎細胞因子（IL-1B、IL-1和IL-6）。而CT基因型和CC基因型分別具有中等濃度和較低濃度。這可能表明地塞米松對炎癥的抑制作用對TT基因型患者的生存有利，但對CT或CC基因型患者可能無獲益，甚至有害[27]。這突出了個體化免疫治療的潛在作用，即在治療前基因分型的基礎上給予糖皮質激素。未來還需要在隨機對照試驗中進一步研究這一假設。

對TBM的免疫發病機制的進一步研究中，發現了免疫治療靶點。細胞因子TNFα一直是動物和人類研究的目標。在TBM兔模型中，使用沙利度胺抑制TNF-α可提高存活率[28]。在使用沙利度胺遞增劑量的安全性和耐受性研究中，沙利度胺作為輔助治療兒童2期TBM的安全性和耐受性良好[29]。臨床和放射影像學數據也顯示預后的改善。目前還沒有進一步的研究來證明在兒科TBM中沙利度胺是一個很有前途的治療選擇；然而，最近的數據表明，沙利度胺和腫瘤壞死因子-α阻斷可能仍然在用皮質類固醇治療失敗的結核性腫塊病變中起作用[30]。在成人TBM中，仍然缺少研究數據。

3 結論

目前針對TBM的抗結核治療方案是基于那些在肺結核中有效的方案，沒有考慮到藥物在血腦屏障中的不同療效。需要進一步研究強化治療方案和新型抗結核藥物治療在中樞神經系統結核的安全性和有效性。