血清CA125在心血管疾病中的應用

祁瑩瑩，王治平，張玉平

（長治醫(yī)學院研究生院，山西 長治）

0 引言

目前醫(yī)學領域對于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）醫(yī)療技術水平已取得突破性進展，但其仍然是全世界死亡的主要原因，是困擾世界的重大疾病之一。2018年1月，《中國心血管病報告2017》發(fā)布，并指出目前，中國CVD患病率及死亡率仍處于持續(xù)上升階段，CVD死亡率已超過腫瘤疾病居各病因之首，我國CVD患病人數(shù)已達2.9億，包括冠心病（coronary artery disease，CAD）、肺源性心臟病（cor pulmonale）、心力衰竭（heart failure，HF）、風濕性心臟病（rheumaticheartdisease）、先天性心臟病 （congenital heart disease）和高血壓（hypertension）等多種疾病[1]，而尋找一種血液濃度穩(wěn)定、可靠，并且具有較高特異性及靈敏度的標志物用于診斷、指導治療、療效評價和預后評估至為重要。近年來，有助于心臟疾病診斷和治療的潛在生物標記物的數(shù)量逐漸增加，糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）是篩選、診斷和監(jiān)測卵巢癌的一種腫瘤標志物。目前，在HF患者中得到了廣泛的研究（Hung，2013）。大量研究表明CA125與心血管疾病呈相關性，而與其他心臟生物標志物相比，它的廣泛可用性和低成本為其快速實施提供了額外的優(yōu)勢。本文就CA125在心臟疾病中的應用作一綜述。

1 CA125概論

CAl25是由MUC16編碼高度糖基化的膜結合可溶性黏蛋白，含有約22，000個氨基酸，被單克隆抗體OCl25所識別，分為三個區(qū)域：包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質尾區(qū)（Weiland，2012）。編碼CA125的基因位于19號染色體上[2]。Kabawat等（1983）發(fā)現(xiàn)胎兒時期的CA125位于羊膜及其體腔上皮細胞；在成年后CA125位于輸卵管上皮、子宮內膜和宮頸上皮中，在胸膜、腹膜和心包中也有表達，但在卵巢表面上皮中并沒有檢測到CA125。后來的研究發(fā)現(xiàn)，CA125在正常卵巢上皮以及胰腺、結腸、膽囊、胃、肺和腎臟的上皮中均有表達[3,4]。CA125主要由心包、胸膜、腹膜和Muller’s上皮中的間皮細胞產生（Davis，1986；Whitehouse，2003）。

CA125長期以來作為一種生物學腫瘤標記廣泛應用于腫瘤臨床診治工作中，但CA125并不是卵巢癌特異性的腫瘤標志物，研究發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤疾病，例如肺癌（Molina，1998）、胸腔積液（Saygili，1988）、縱隔畸胎瘤和非霍奇金淋巴瘤（Yilmaz，2011）等疾病，均與CA125水平升高有關。在一些非惡性腫瘤性疾病中，如早孕、腹水、肝硬化和肝炎，也會升高（Pauler，2001）。CA125的水平與腹水的關系甚至比卵巢癌的關系更為密切（Saygili，2002）。CA125為可溶性糖蛋白，在機械壓力、氧化應激以及炎癥等刺激的作用下由間皮細胞合成（Gaetje，2002），然后通過酶裂解作用從間皮細胞的表面脫落進入血液，再通過水化或潤滑過程保護上皮腔表面免受物理壓力（Bafna，2010）。

2 CA125與心衰

心血管疾病與炎癥過程有著內在的聯(lián)系，特別是HF和冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）。HF是一種以心室舒縮功能不全以及神經體液系統(tǒng)激活引起的全身血管阻力的代償性增加為特征的綜合征[5]。無論病因如何，心肌舒縮功能障礙都會引起一系列的充血事件，靜脈壓力的增高以及體液積聚進一步加重上皮的充血，可能導致炎癥標志物的釋放，例如白細胞介素（IL）-10、IL-6和血清腫瘤壞死因子（TNF）-α等，循環(huán)的衰竭、缺氧、氧化應激和神經-體液系統(tǒng)激活是介導炎癥物質釋放的主要原因，研究表明炎癥可通過心肌重塑和心肌舒縮功能障礙參與HF的發(fā)病機制[6]。在正常狀態(tài)下，間皮細胞的增值和凋亡維持著動態(tài)平衡的狀態(tài)，但當遇到異常的機械壓力和炎癥刺激時平衡被打破；然后，機械壓力、液體積聚和逐漸升高的靜脈壓力三者形成的惡性循環(huán)刺激間皮細胞促進CA125的合成。CAl25的產生與炎癥活動密切有關，但炎性物質刺激并不是唯一導致CA125升高的原因，CA125也可能是由心室分泌的，尤其是左心室分泌（Chen，2008年）。CAl25的半衰期約為5-10天，這是將其作為炎癥活動時生化標志物的重要基礎，可提供患者前幾周的臨床和病理生理的信息，能夠回顧入院前患者的病情[2]。

Nagele等（1999）在心臟移植過程中首次發(fā)現(xiàn)CAl25與充盈壓力（右心房和肺毛細血管壓）呈相關性（P＜0.001），CA125水平隨去甲腎上腺素、腦鈉肽素（Brain natriuretic peptide，BNP）等的升高而升高，初次提出CAl25與心功能不全可能存在關系，并發(fā)現(xiàn)CAl25與HF及其嚴重程度密切相關，移植后病情穩(wěn)定的患者CA125水平下降，病情惡化CA125水平升高，提出CA125可能作為HF患者的一種新型生化標志物。CA125與左室射血分數(shù)、心包積液及右心室擴張有關（Yilmaz，2011）。最新研究表明，IL-6是反映HF患者血流動力學紊亂的最佳指標[7]。除了血流動力學關系外，CA125還與HF患者的全身充血、紐約心臟學會（New York Heart Associated，NYHA）功能分級、再住院率和死亡率有關[8]。由于左室舒縮功能障礙和多種原因所致HF中患者血清CA125的水平升高，與健康對照組（標準差為31.49U/mL，P＜0.001），發(fā)現(xiàn)CA125與心功能分級顯著相關，隨著NYHA I/II級降到Ⅲ級，CA125水平也隨之升高，從Ⅲ級降至IV級[分別為95%CI（0.75～2.41），P＜0.001和95%CI（0.76～1.98），P＜0.001]，進一步的研究證實CA125在HF患者中的價值[9]。在一橫斷面研究中探究波蘭婦女CA125與NT-proBNP之間的關系，納入1565名年齡在65～102歲之間的波蘭婦女，平均年齡78±9歲，CA125水平中位數(shù)為13.0U/mL（界限為35U/mL），在多因素分析中，CA125水平升高與IL-6、HF住院史、NT-proBNP和年齡有著相關性（β分別為11.022，4.619，4.416，3.93，P＜0.001），盡管CA125和NT-proBNP之間存在相關性，但是CA125與NTproBNP水平之間的關聯(lián)，不足以證明CA125可作為在HF治療中作為評估HF嚴重程度和死亡率的指標，而且CA125在老年女性中HF患者仍受到炎癥狀態(tài)和年齡等因素的限制[10]。中國研究學者馬[11]等人選取85歲及85歲以上因慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）住院的中國老年人，大多數(shù)是男性（84%），并指出種族是影響CA125水平的一個獨立因素。CA125在高加索人中最高，在亞洲人中較低，在非洲健康的絕經后婦女中最低（Pauler，2001）。血清CA125水平越高，住院時間越長，對267例急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者（男性184例，女性83例）進行前瞻性評估，住院時間中位數(shù)為4天，將患者分為兩組：≤4天住院時間組和＞4d住院時間組；住院時間較長的患者，CA125水平為114 U/mL（范圍為9～298 U/mL），明顯高于住院時間較短的患者19 U/mL（范圍為3～68 U/mL）（P＜0.001）。CA125預測住院時間的最佳截斷值為＞48U/mL，特異性為95.8%，敏感性為96%（AUC=0.979；95%CI：0.953～0.992）；多 因 素Logistic回 歸模型中，入院時CA125＞48U/mL（OR=4.562；95%CI，1.826～11.398；P=0.001）、Na（P＜0.001）、CRE（P=0.009）、心 房 顫 動（atrial fibrillation，Af）（P=0.015）與調整后住院時間有關，有統(tǒng)計學意義[12]。研究人員對CA125在HF患者中的預后價值進行了系統(tǒng)的回顧和Meta分析，尤其是在AHF中，CA125在預測再入院和死亡結果方面的價值，不僅補充了以往對HF的Meta分析，還有助于評估CA125作為AHF相關的全因死亡率、再入院和癥狀的潛在預后指標[13]。

CA125不是心肌損害的直接標志，例如肌鈣蛋白；也不是神經激素標記物，如BNP，但它是HF最終器官損害的標志。它與充血的關系使它成為一個可靠的嚴重程度的標志，因此也是預后的可靠標志。由于它的釋放不取決于心臟攻擊的病因，可用于指導診斷和治療。但是，單個生物標志物在單個時間點內對HF的診斷和預后預測的臨床價值是有限的。因此，生物標志物在HF中的應用前景在于多標記策略，其中包括反映HF背后不同病理生理過程的生物標志物的具體組合，有待進一步研究[14]。

3 CA125與冠狀動脈疾病

冠狀動脈疾病（coronary artery disease）是一種慢性、多因素炎癥性疾病，病變以損傷內皮細胞為主，主要累及中、大動脈內膜。損傷或功能障礙的內皮細胞可分泌多種炎性物質，包括TNF-α、IL-1、IL-6、CA125、半乳凝集素（galectin）-3等。Huang[15]等人提出機械應激和炎癥刺激可通過c-jun N端激酶傳遞到細胞質，從而導致細胞形態(tài)和膜穩(wěn)定性的改變，激活間皮細胞釋放CA125。充血和炎癥是相互關聯(lián)的。因此，CA125可以作為兩者的標記。

YAlta[16]等首次證實了CA125和CAD的關系，選取70名急性心肌梗死（（Acute Myocardial Infarction，AMI））患者（59名ST段抬高（ST-segment elevation）心肌梗死患者的CA125水平高于無心臟病患者（14.1±15.1 vs 4.9±1.4；P＜0.001）。Li[17]等人既使調整年齡、性別、吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和既往急性心肌梗死病史等因素，CA125＞9.90IU/mL的中國老年人發(fā)生CAD的風險明顯增 加（OR：2.10；95%CI：1.69-2.60；P＜0.001）。Separham[18]等 人 選取120例男性AMI患者和健康對照組在入院時測定CA125水平，并記錄AMI患者住院期間的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）及其預測因素，在這一前瞻性研究中，AMI患者CA125水平明顯高于正常人是MACE的獨立預測，再次驗證了Li[17]等人的研究。在MI中，壞死和凋亡心肌細胞可引起心肌室壁張力升高，并伴有細胞因子的表達，包括IL-1β和TNF-α，這些細胞因子通過刺激心肌細胞肥大和基因的重新表達，在心肌重塑和心臟衰竭過程中起著重要作用，而IL-1β和TNF-α可刺激間皮細胞分泌CA125，最終導致CA125升高[16]。

4 CA125與心房顫動

心房顫動是最常見的心律失常之一，也是導致死亡的主要原因之一；其發(fā)病率一般在0.5%-1%之間。有些房顫患者沒有癥狀，但是，AF有時會導致嚴重的并發(fā)癥，包括腦栓塞、心力衰竭，甚至死亡等。大約1/3的HF患者同時患有房顫，超過40%的HF患者在確診后10年內發(fā)生房顫。Af是HF發(fā)病率和死亡率的一個預測指標，也是危險因素之一。炎癥和纖維化在Af發(fā)病過程中起著至關重要的作用。

Sekiguchi[19]等選取746名健康絕經后女性采用隊列研究并隨訪10年后，結果顯示絕經后女性發(fā)生房顫的患者CA125（11.4±6.3U/mL，P＜0.01）明 顯 高 于 無 房 顫 者（7.7±3.2U/mL，P＜0.01），認為年齡和CA125水平是Af的獨立預測因子。在一項隊列研究中，在分別對60例房顫患者與120例竇性心律的患者提取血液中92種生物標志物進行比較，其中，N-端前B型利鈉肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、組 織 蛋白酶L1（Cathepsin L1）、內皮細胞特異性分子1（Endothelial cellspecific molecule 1）、CA125、熱休克27kda蛋白（Heat shock 27kDa protein）、甘肽（Galanin peptides）、蛋白酶激活受體1（ Proteinaseactivated receptor 1）、干細胞因子（ Stem cell factor）和CD40-配體（CD40-ligand）均高于正常對照組，但NT-proBNP（OR=1.55（1.07～2.25）；P=0.022） 和CA125（OR=1.68（1.07～2.64）；P=0.026）與特發(fā)性房顫（Idiopathic Atrial Fibrillation，IAf）呈獨立相關性，而CA125在健康人群中的Af無相關性[20]。在Af患者中，CA125是否升高以及其升高水平預測Af的風險仍存在爭議，最新Meta分析的得出結論房顫患者的CA125水平高于竇性心律患者；CA125水平的升高可增加房顫發(fā)生的風險[21]。

5 CA125與心包積液

心包是唯一產生CA125的心臟結構。無論病因為何，心包疾病通常伴有心包積液，而導致間皮細胞機械壓力增加。

Bildirici[22]等發(fā)現(xiàn)癌性心包積液患者CA125水平較高（90.3±88.6vs55.2±67.8；P=0.03），可能與滲出的體積有關；在隨訪期間，與其他持續(xù)升高的標記物相比，隨著病情的好轉CA125水平在逐漸下降。因此，CA125與心包積液（滲出液或漏出液）的特征及基礎疾病的性質無關，而與體積存在關系，體積越大，CA125水平越高。

Seo等（1993年）發(fā)現(xiàn)心包引流術后CA125下降。因此，CA 125可用于監(jiān)測心包積液的嚴重程度或復發(fā)（Toshihiko，1993）。

6 CA125與主動脈瓣置換術

在主動脈瓣狹窄中，血清CA125水平與疾病嚴重程度有關（D’Aloia，2003）。經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）越來越多地應用于有癥狀的嚴重主動脈瓣狹窄患者[23]，其在傳統(tǒng)主動脈瓣置換術的高風險和中等風險患者中的有效性和安全性已在隨機試驗中得到證明[24,25]。此外，CA 125水平升高與TAVI后的不良預后有獨立關系[26]。

Rheude[27]等人探討血清CA125和N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）與TAVI術后的不良反應的相關性，并在TAVI術后與兩種生物標志物相關性進行了比較；經調整多種變量后，血清CA125升高（HR 5.26；P＜0.001）和NT-proBNP升高（HR 2.18；P=0.022）是主要終點事件的獨立預測因子。但是，當兩者結合時，CA125升高（HR 4.62；P=0.001）為主要終點的獨立預測指標，而非NT-proBNP（HR 1.58；P=0.194）。與Husser[26]等人研究結果一致。

7 小結

綜上所述，血清CAl25的水平與臨床癥狀、疾病的嚴重程度、病理生理進展程度及炎癥活動密切相關，因此，血清CAl25可用于心血管疾病的診斷、療效評價和預后評估。但如何根據血清CAl25的水平做出更加精確的判斷有待進一步研究。并且，還需要進一步的研究來闡明CA125合成的確切機制。另外，CA125是否僅僅是一種生物標志物，還是作為心臟疾病的致病因素參與其中？這一系列問題值得思考。