原發性支氣管肺癌中醫虛實辨證的分子生物學研究概述

劉攀，唐瑞

（成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都）

0 引言

肺癌是目前世界上發病率和死亡率較高的惡性腫瘤[1]。“中國癌癥的現狀與疾病負擔”研究[2]中指出肺癌是我國新增案例數、新增死亡數最高的腫瘤性疾病，給人類健康和社會經濟都帶來了沉重的負擔。中醫藥治療肺癌在改善患者生存質量、降低復發轉移率、延長遠期生存時間和調節免疫功能方面均具有一定的優勢。聯合化療[3]、放療[4]、靶向治療[5]還有增效減毒的作用，同時還有改善耐藥的作用[6]。而辨證論治是中醫治療的關鍵也是精髓，通過分子生物學手段揭示肺癌中醫證型的生物學本質，為肺癌中醫證型提供分子生物學基礎。對于中醫藥治療肺癌提供寶貴經驗推廣和臨床水平提高都具有重要意義。

1 肺癌病因病機

古籍中無“肺癌”記載，現多根據臨床特點將肺癌歸屬于中醫“肺積”、“癌病”等范疇。《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》提到“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結成形而有塊”。《景岳全書·積聚》曰“治積之要，在知攻補之宜，而攻補之宜，當于熟緩熟急中辨之”。從以上古籍中的記載可以看出古代醫家指出了肺癌腫塊主要為正氣內虛、邪毒內侵而成，臨床當辨清虛實，治分攻補。現今大多醫家[7-9]認為肺癌是因虛致實，虛實夾雜，多為本虛標實之病。加之手術、放療、化療、靶向等西醫治療方式干預，正虛與邪實隨病情進展或治療而演變。可見虛實為本病辨證和治療的關鍵點。筆者主要討論從虛證、實證兩個方面以分子生物學相關指標探索肺癌辨證分型分子機制的研究。

2 分子生物學與肺癌虛實辨證關系

2.1 EGFR基因突變

肺癌分子分型對指導肺癌預后判斷及個體化治療具有重要意義，其中表皮生長因子受體（ epidermal growth factor receptor，EGFR）突變在非小細胞肺癌中占總體突變率的51.3%，是非小細胞肺癌的常見驅動基因類型[10]。王君[11]在102例肺腺癌常見基因突變與中醫證型關系的研究中指出EGFR基因突變下肺腺癌中醫證型之間比較差異有統計學意義，其中以氣陰兩虛證表達為主，且氣陰兩虛證主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者；童鳳軍[12]在對EGFR的表達與中醫證型的相關性研究中發現，EGFR在正常肺組織中不表達，而在痰濕蘊肺型、氣滯血瘀型、陰虛熱毒型、氣陰兩虛型中依次增加，最低者痰濕蘊肺型和最高者氣陰兩虛型以及正常粘膜比較有顯著性差異，P＜0.05。張永軍[13]在研究中也指出EGFR在氣陰兩虛中表達較高。從以上研究中肺癌證型間EGFR表達的高低看，EGFR在氣陰兩虛這類虛證中表達可能性大，由此EGFR可作為反映肺癌患者正虛邪實病機及不同證型的正虛邪實狀況的較好指標，有利于判斷病情、指導治療。臨床運用扶正、祛邪時應當有所側重。

楚瑞閣、徐曉翌[14-15]等在研究中指出肺癌中醫辨證分型與EGFR基因表達之間有一定的相關性, 可以為中醫辨證施治提供一定的參考依據，但并未顯示出肺癌中醫虛實辨證在EGFR表達上的差異。由此可見，中醫虛實證型與EGFR表達相關性，目前各個研究仍不統一。筆者認為宏觀來說可能是樣本量大小、地域差異、疾病不同時期、藥物干預等原因引起結果的偏差性，所以需要開展大樣本多中心的研究；微觀來說EGFR有多個突變位點，是否更細致的分子生物學能揭示其中關聯性。

2.2 KRAS基因突變、EML4-ALK融合、ROS1基因融合

多個研究[11,16]中指出EML4-ALK融合下肺癌中醫證型比較差異無統計學意義。目前尚無肺癌中醫證型與KRAS基因突變、ROS1基因融合的關聯性分析。

2.3 VEGF

肖氏與董氏[17-18]在研究中觀察到氣血瘀滯證的患者血清VEGF值明顯高于氣虛痰濕、陰虛熱毒、氣陰兩虛。綜上VEGF在實證中表達較高，特別是氣血瘀滯證，VEGF對于實證的判別具有重要意義，同時指導VEGF表達陽性中醫臨床治療中側重于祛邪，尤其是活血化瘀。

2.4 MGMT啟動子甲基化

在DNA損傷修復方面，O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶（O6-Methylguanine-DNA methylt ransferase，MGMT） 的高表達是腫瘤對化療藥物產生耐藥性的重要機制。MGMT啟動子甲基化陽性則出現耐藥不明顯，若為非甲基化則易出現耐藥。李雪梅等[19]檢測100例中晚期非小細胞肺癌MGMT啟動子甲基化陽性率：肺陰虛90.00%、肺脾氣虛85.00%、氣陰兩虛75.00%、痰熱阻肺20.00%、氣滯血瘀15.00%，由此可見MGMT在虛證中表達較高，在實證中表達低，對支氣管肺癌虛實辨證具有一定意義，同時可見實證較虛證在化療中更易出現耐藥現象，用中醫理論解釋，化療相當于中醫祛邪藥物，耐藥相當于中醫邪退來復，邪氣盛才能出現邪退來復的現象。

3 小結與展望

辨證論治是中醫治療的優勢也是特色，更是保證臨床療效的根本，中國古代醫家從臨床癥狀進行辨證論治，現代已有眾多醫家學者分別從組織病理[20]、TMN分期[21]、腫瘤標志物[22]、免疫指標[23]等方面開展了肺癌的中醫證型客觀化研究，并取得一定成果，也揭示出中西醫有其共通之處。近年來生命科學及相關技術的發展迅速，為研究者從多學科、多角度進一步認識中醫證的本質提供了更多的方法學基礎和技術條件。中科院院士沈自尹教授[24-25]也提出“宏觀與微觀相結合的結合點將要落實在建立“證”的基因表達譜”。“利用功能基因組學的研究成果，建立中醫‘證’的基因表達譜，將是 21 世紀中醫藥學的主要發展方向”，均提示從基因表達調控和基因產物的功能入手，是現代生物醫學領域研究發展的趨勢，也是不斷揭示重大醫學問題的根本。中醫證型與分子生物學研究將進一步推動肺癌中醫虛實辨證甚至具體證型的生物學標準的建立。當仍需要多中心、大樣本的研究。