慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的自身免疫反應(yīng)及免疫治療進(jìn)展

王雯瑞，陳欣，計(jì)花敏，董重陽(yáng)

(武警喀什地區(qū)支隊(duì)，新疆 喀什)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸科臨床多發(fā)病，病理?yè)p害以持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流受限為特征。COPD 的發(fā)病原因和機(jī)制尚不明確，臨床認(rèn)為其與有害顆粒及慢性炎癥造成的氣道高反應(yīng)相關(guān)。對(duì)于COPD 患者，給予常規(guī)抗炎等治，往往臨床療效欠佳。這提示除炎癥外，COPD的發(fā)病尚存在其他介導(dǎo)機(jī)制。最新研究發(fā)現(xiàn)的CD4+ T 淋巴細(xì)胞的兩個(gè)亞群Treg 和Th17 在COPD 發(fā)病的自身免疫機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。

1 自身免疫在COPD 發(fā)病中的作用

據(jù)相關(guān)研究，許多病理生理過(guò)程參與COPD 的發(fā)病機(jī)制，但對(duì)其確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚未定論。目前，吸煙及有害風(fēng)塵的吸入引起的反復(fù)的氣道和肺部的慢性炎癥是 COPD 的重要誘因，但經(jīng)臨床研究證實(shí)：COPD 患者中只有20%的人群具有較長(zhǎng)吸煙史[1]。因此，在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白酶/抗蛋白酶失衡機(jī)制共同參與 COPD 發(fā)病的同時(shí)，自身免疫反應(yīng)在這一過(guò)程中亦扮演重要角色[2-4]。機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原性物質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答時(shí)啟動(dòng)自身免疫，并產(chǎn)生自身免疫成分的抗體或致敏淋巴細(xì)胞。自身免疫反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于外界刺激的正常免疫應(yīng)答。當(dāng)自身免疫過(guò)程導(dǎo)致自身正常組織結(jié)構(gòu)破壞并產(chǎn)生臨床癥狀時(shí)，就變?yōu)椴±硇宰陨砻庖卟⒁鹱陨砻庖呒膊　OPD 的自身免疫反應(yīng)發(fā)病機(jī)制假說(shuō)于2003 年由W.Macnee 提出[5]。近年亦有研究表明COPD的發(fā)生和發(fā)展與多細(xì)胞及多因子介導(dǎo)的固有免疫和適應(yīng)性免疫相關(guān)。

1.1 固有免疫應(yīng)答與COPD

呼吸道上皮屏障、粘膜纖毛清除系統(tǒng)、體液因子和固有免疫細(xì)胞系統(tǒng)共同為肺的固有防御機(jī)制。固有免疫細(xì)胞系統(tǒng)包括巨噬細(xì)胞(M?，Macrophages)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC，Dendritic Cell)、單核細(xì)胞(Monocytes)、中性粒細(xì)胞(N，Neutrophil)、自然殺傷細(xì)胞(NK，Natural Killer Cell)和肥大細(xì)胞(MC，Mast Cell)。肺的這一防御機(jī)制可阻止內(nèi)外源病原體對(duì)下呼吸道的侵犯。

外界有害刺激作用于各級(jí)氣管時(shí)，呼吸道上皮細(xì)胞是肺固有免疫應(yīng)答的首啟機(jī)制。此時(shí)纖毛對(duì)有害物質(zhì)清除能力下降，氣管上皮細(xì)胞防御作用丟失，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答的趨化因子和細(xì)胞因子被激活。肺泡M? 具有吞噬消化功能，可分泌多種參與免疫功能的細(xì)胞因子。肺泡M? 產(chǎn)生和釋放的炎性介質(zhì)、蛋白酶和蛋白酶抑制劑在肺炎癥反應(yīng)和組織損傷中具有重要作用。在COPD的發(fā)病機(jī)制中，肺泡M? 系統(tǒng)活化釋放金屬蛋白酶包括MMP-8、MMP-9 和MMP-2，導(dǎo)致肺單位損傷形成肺氣腫。相關(guān)研究證實(shí)肺M? 數(shù)量與肺氣腫患者炎癥水平和疾病進(jìn)展程度正相關(guān)[6]。Neutrophil 是炎癥介導(dǎo)細(xì)胞，在COPD 中活化的中性粒細(xì)胞釋放絲氨酸蛋白酶、彈性蛋白酶、金屬基質(zhì)蛋白酶等物質(zhì)，致使氣道粘液分泌過(guò)度，進(jìn)而加重肺氣腫氣道阻塞。DC 亞群在COPD 發(fā)病中的機(jī)理研究尚不明確，普遍認(rèn)為與其激活的初始型T 細(xì)胞對(duì)特定抗原的免疫應(yīng)相關(guān)，但其適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)的抗原來(lái)源函待進(jìn)一步研究。MC 在COPD 的病情進(jìn)展中表現(xiàn)為氣道內(nèi)細(xì)胞數(shù)量隨損傷程增加。NK 激活不依賴抗體，合成和分泌的細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體免疫監(jiān)視和早期抗感染免疫具有重要作用。臨床研究證實(shí)：COPD患者痰液中NK 的比例增加，急性期和緩解期其活性與正常人相比具有顯著性差異[6-8]。

1.2 適應(yīng)性免疫應(yīng)答與COPD

Neutrophil 和M? 介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)是COPD 患者肺部炎癥的重要機(jī)制，同時(shí)T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)機(jī)制亦不容忽視。Neutrophils 雖然是COPD 患者氣道腔內(nèi)的主要炎癥細(xì)胞，但其氣道壁病理?yè)p害主要為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。相關(guān)研究也證實(shí)T 淋巴細(xì)胞包括Th 淋巴細(xì)胞亞群在COPD 發(fā)病氣道炎癥介導(dǎo)中具有重要的調(diào)節(jié)作用[9]。

T 淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫效應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞，在機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫中具有雙重調(diào)節(jié)作用的是輔助性T 淋巴細(xì)胞CD4(CD4～+)和抑制性T 淋巴細(xì)胞CD8(CD8～+)亞群[7]。據(jù)細(xì)胞表面分子結(jié)構(gòu)特征CD4～+包括Th1、Th2、Th0 三個(gè)亞群。IFN-γ、IL-2、TNF-β 可由Th1 分泌，其作用是參與M? 介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答；IL-4、IL-6、IL-9 等信號(hào)介導(dǎo)因子主要由Th2 分泌，其作用是活化B 淋巴細(xì)胞并產(chǎn)生抗體，這亦是臨床上遺傳易感性宿主出過(guò)敏性特征的主要原因。實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明， Th1 和Th2 細(xì)胞平衡反應(yīng)是對(duì)過(guò)敏性氣道炎癥(過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘)的發(fā)病機(jī)制極為重要的。部分學(xué)者認(rèn)為：Th2 功能亢進(jìn)與哮喘氣道炎癥相關(guān)，Th1 功能失調(diào)與COPD 氣道炎癥相關(guān)；亦有部分研究認(rèn)為： COPD 和哮喘的氣道高反應(yīng)炎癥均可表現(xiàn)為T(mén)h2 功能亢進(jìn)，或者COPD 發(fā)病與 Th1/Th2 細(xì)胞平衡本身并不直接關(guān)聯(lián)[9-12]。

普遍認(rèn)為COPD 是由吸煙所誘發(fā)的T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和自身免疫性綜合性呼吸系統(tǒng)疾病[13]。COPD 患者氣道CD4～+、CD8～+分泌增多且CD8～+更為明顯。有研究證實(shí)：COPD 患者氣道及肺實(shí)質(zhì)CD8～+毒性T 細(xì)胞在表達(dá)明顯且存在Thl/Th2 失衡特征，這一機(jī)制中CD4～+/CD8～+比值下降程度與FEV1 負(fù)相關(guān)[14]。陳磊等研究表明：COPD 的肺結(jié)構(gòu)破壞程度與肺泡壁上T 淋巴細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，可能機(jī)制為CD8～+毒性T 細(xì)胞釋放多種蛋白水解酶，促進(jìn)了氣道內(nèi)皮和上皮細(xì)胞的凋亡和壞死[15]。

B 細(xì)胞是機(jī)體體液免疫重要免疫細(xì)胞之一，其生理功能是在抗原刺激下分化漿細(xì)胞，合成和分泌免疫球蛋白。Feghali-Bostwick 等研究發(fā)現(xiàn)，IgG 抗體廣泛存在于COPD 患者肺氣道上皮和內(nèi)皮細(xì)胞[7]。可見(jiàn)，COPD 患者氣道及肺實(shí)質(zhì)淋巴濾泡中存在B 細(xì)胞，可在病變肺組織發(fā)現(xiàn)由其分泌的IgG 和C3 沉著。

2 Th17/Treg 失衡與COPD

CD4～+T 淋巴細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg，regulatory T-cells)和輔助性T 細(xì)胞17(Th17，T helper 17 cells)兩個(gè)亞群，雖然其在分化上具有同源性，但在功能上表現(xiàn)為拮抗性。Treg 細(xì)胞具有明顯的抗炎和自身免疫調(diào)節(jié)作用，重要功能是保持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定、抑制必要過(guò)度的免疫應(yīng)答，通過(guò)免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)的生理機(jī)制實(shí)現(xiàn)[16]。新型Th17 輔助性T 細(xì)胞特異性分泌的IL-17 可募集免疫反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞[17]。IL-17 是由Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，其在肺部炎癥中可激活氣道成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞活性，進(jìn)而促進(jìn)局部和氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞增殖，加重氣道和肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。因此，外周血Th17 細(xì)胞比例水平可作為免疫性COPD 病人炎癥反應(yīng)的衡量指標(biāo)。Treg 細(xì)胞可抑制免疫力，分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10 和TGF-β1，以增強(qiáng)免疫耐受、抑制炎癥反應(yīng)。臨床研究表明，和健康人對(duì)比，AECOPD 和肺氣腫病人的外周血和肺組織中Treg 細(xì)胞明顯增高[18]。

Th17 和Treg 細(xì)胞通常處于平衡狀態(tài)，Th17/Treg 失衡是部分感染性疾病、腫瘤和免疫相關(guān)疾病的發(fā)病緊密相關(guān)；Th17/Treg 失衡機(jī)制不僅在肺部免疫功能紊亂誘發(fā)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，而且為 COPD 的診治提供了新的方向和靶點(diǎn)。Treg與Th17 的失衡是導(dǎo)致COPD 的重要原因，目前，研究者多以檢測(cè)IL-17 和IL-10 的含量來(lái)分析Th17/Treg 平衡。Wang[19]等人通過(guò)建立慢性香煙暴露的小鼠肺損傷模型研究Treg/Th17 失衡機(jī)制，經(jīng)檢測(cè)小鼠肺組織內(nèi)Th17 及其相關(guān)因子的表達(dá)顯著增加、Treg的表達(dá)減少，研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17 表達(dá)失衡對(duì)COPD 自身免疫耐受能力具有破壞作用。關(guān)于Th17/Treg 失衡機(jī)制的認(rèn)識(shí)目前也尚不明確。彈性蛋白多肽為COPD 的發(fā)病機(jī)制中的自身抗原，其可參與多種炎癥介導(dǎo)通路導(dǎo)致Th17/Treg 失衡，COPD 急性期患者外周血Th17/Treg 失衡表達(dá)更明顯[13]。Doe 等人[20]研究表明同肺功能正常的吸煙者相比，Th17 細(xì)胞比例在AECOPD 病人的外周血中升高，分泌IL-17 以促進(jìn)肺部炎癥反應(yīng)，COPD 穩(wěn)定期Th17細(xì)胞比例或IL-17 分泌無(wú)明顯增高。

3 免疫治療進(jìn)展

目前COPD 的藥物治療的目的是緩解患者呼吸系統(tǒng)感染癥狀及呼吸困難進(jìn)行性加重的趨勢(shì)，降低急性發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度，從而達(dá)到提高患者健康狀態(tài)及運(yùn)動(dòng)耐量的目的。COPD 臨床治療方案以支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑、祛痰藥、抗氧化劑等配合對(duì)癥治療及呼吸改善主。存在長(zhǎng)期治療副作用大、臨床癥狀緩解不明顯等弊端，在減慢COPD 肺功能下降速度、降低急性發(fā)作頻率和死亡率、改善預(yù)后等方面的作用亦不穩(wěn)定明確。

臨床研究表明：糖皮質(zhì)激素(ICS)和長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑聯(lián)合吸入治療可顯著降低COPD 患者的支氣管粘膜CD8～+T 淋巴細(xì)胞活性和數(shù)量[21]。2015 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議ICS 加長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療COPD 頻繁發(fā)作的患者。但經(jīng)臨床研究證實(shí)，在COPD 患者中使用長(zhǎng)期使用ICS 存在加重部分類型肺炎的風(fēng)險(xiǎn)(重癥肺炎和致命性肺炎)。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD或穩(wěn)定期在常規(guī)治療同時(shí)正確給予免疫調(diào)節(jié)治療，具有改善肺功能、降低發(fā)病頻率、緩解病情、增強(qiáng)勞動(dòng)耐量等明顯優(yōu)勢(shì)。臨床常用免疫調(diào)節(jié)藥物機(jī)方法有烏體林斯、細(xì)菌溶解產(chǎn)物、卡介菌多糖核酸、匹多莫德、烏司他丁、甘露聚糖肽、胸腺肽α、w-3 多不飽和酸(PUFA)、氨溴索、香菇多糖、他汀類藥物、谷氨酰胺，及中藥穴位敷貼、百令膠囊、黃芪等，均具有調(diào)節(jié)體液免疫水平、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，通過(guò)調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群比例，提高免疫功能、增強(qiáng)患者抵御病原體侵襲能力、減少COPD 的發(fā)作次數(shù)，縮短恢復(fù)時(shí)間，改善預(yù)后，減緩肺功能下降速度[22]。

VitD 在機(jī)體鈣、磷代謝和骨成分穩(wěn)定等方面具有重要作用，其可參與宿主的防御炎癥、免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)等病理生理過(guò)程。有研究報(bào)道，COPD 患者極易出現(xiàn)維生素D缺乏，且其缺乏程度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，VD 攝入不足或過(guò)度消耗會(huì)導(dǎo)致慢性呼吸道感染和氣道細(xì)菌定殖[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，VD 受體廣泛存在于免疫細(xì)胞及呼吸道上皮細(xì)胞中，可在肺組織中激活并發(fā)揮作用，在急性期可改善肺通氣功能、調(diào)節(jié)免疫；COPD 穩(wěn)定期治療時(shí)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用VD 可提高T細(xì)胞免疫、改善肺功能，從而提高療效及改善預(yù)后，具有較好臨床價(jià)值[24-27]。

抗炎治療亦是COPD 的主要臨床治療手段。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗菌活性外，還具有免疫調(diào)劑、抗炎等抗菌以外的作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素能改善COPD 患者巨噬細(xì)胞的吞噬功能，可顯著抑制COPD 患者痰細(xì)胞中炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生，短期內(nèi)的阿奇霉素治療能調(diào)節(jié)COPD 患者中性粒細(xì)胞數(shù)量、降低血清中炎性因子水平[28]。長(zhǎng)期口服阿奇霉素能夠降低COPD 急性發(fā)作頻率和提高COPD 患者生活質(zhì)量，但可能造成患者聽(tīng)力損害、QT 間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)性增加[29]。

改善病情的抗風(fēng)濕藥物，針對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)生物制品，如單克隆抗體英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗，或戈利木單抗和可溶性TNF-α 受體依那西普，可防止關(guān)節(jié)的永久破壞。COPD 患者的痰和支氣管肺泡灌洗中TNF-α 升高，在急性加重組進(jìn)一步增加，故TNF-α 阻滯劑可用于COPD 的研究。在應(yīng)用有安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，中度至重度COPD 患者應(yīng)用抗-TNF-α 單克隆抗體英夫利昔單抗治療24 周，患者的臨床癥狀、肺功能、活動(dòng)耐量、或急性發(fā)作率沒(méi)有改善，而肺癌和肺炎的發(fā)病率增高[30]。

4 中藥免疫治療

中醫(yī)藥是中華民族的偉大瑰寶，中醫(yī)藥在協(xié)調(diào)機(jī)體整體平衡、增強(qiáng)機(jī)體抗病能力方面具有獨(dú)特療效。具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥其有效成分包括苷類、生物堿、多糖、有機(jī)酸、揮發(fā)油等，具有增強(qiáng)免疫和抑制免疫的雙向調(diào)節(jié)作用[31]。現(xiàn)代科學(xué)研究證明，人參、黃芪、靈芝、枸杞、板藍(lán)根、金銀花、女貞子、益母草、蒲黃、桃仁、黃柏、川芎、甘草、馬兜鈴、黃精等200 多種中藥，按照中藥的性味功效可分為：補(bǔ)益類(補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽(yáng))和清熱解毒類，均有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，而且對(duì)許多慢性、難治性疾病有良好治療作用[32-34]。

中醫(yī)藥治療慢性疾病的優(yōu)勢(shì)在于整體治療與個(gè)體治療相結(jié)合，COPD 發(fā)病環(huán)節(jié)復(fù)雜多、病程長(zhǎng)，不同發(fā)病時(shí)期臨床癥狀表現(xiàn)不一，且COPD 患者全身及呼吸道局部的免疫力減弱，易引起反復(fù)的呼吸道感染。王文娟等人[35]研究表明AECOPD 發(fā)作進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫功能變化密切相關(guān)，患者T 細(xì)胞免疫功能明顯減低，而機(jī)體內(nèi)體液免疫功能未見(jiàn)明顯改變，導(dǎo)致COPD 患者病情遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，日益加重。

利用中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)可發(fā)揮中醫(yī)“未病先防、既病防變”的特點(diǎn)，在西醫(yī)治療COPD 的同時(shí)，聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)藥治療，從抗炎和免疫調(diào)節(jié)角度可起到加強(qiáng)效果的作用。沈瑜等人[36]應(yīng)用百令膠囊，觀察AECOPD 患者T 細(xì)胞免疫功能和肺功能的干預(yù)療效，結(jié)果顯示：在常規(guī)治療下加用百令膠囊第1 個(gè)月后CD4+上升、CD8+下降、CD4+/CD8+上升，第3 月后后CD4+上升、CD8+下降更明顯，CD4+/CD8+大致恢復(fù)正常，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC 與治療前比較均有改善。何媛[37]等人應(yīng)用生脈注射液(麥冬、紅參、五味子)可明顯改善肺氣虧虛證型COPD 患者的免疫功能及肺通氣功能，與激素治療COPD 的效果相似。

總之，目前COPD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，免疫學(xué)機(jī)制在COPD 的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，關(guān)于Th17/Treg 失衡的研究日益深入，免疫調(diào)節(jié)藥物也將成為COPD 治療的新方向。