碳納米管在生物醫學領域的應用前景與挑戰

張志明

(江蘇大學醫學院，江蘇 鎮江)

1 碳納米管的特性及其生物利用

1.1 支架材料

碳納米管無論是從強度還是從韌性上，都優于已知的所有纖維材料[1]。在密度低的同時，碳納米管的彈性模量高，硬度很大，與金剛石相近[2]，然而，碳納米管材料卻沒有金剛石的脆性，它的韌性非常好[3]。

碳納米管獨特的管狀結構，足夠的強度，較低的密度，極高的穩定性，使得碳納米管成為了一種良好的骨支架材料[4]。尤其是典型的單壁碳納米管，直徑在0.5-1.5nm，長度約為100-300nm，這和骨骼中的膠原纖維“骨架”[5]非常相近，因此碳納米管材料在幾何結構上很好地模擬了膠原纖維的三螺旋結構。更有利于細胞的吸附和組織的重建。

然而，單純的碳納米管支架，由于其物理性質(如強度和韌性)與骨組織差距較大，實際上效果并不是很好，通過改良碳納米管支架，形成復合材料支架，可以在保留碳納米管優良性質的基礎上，解決這個問題。

除了作為骨組織支架外，碳納米管在神經支架方面也有很大的應用前景[6]。有醫學工作者考慮到了碳納米管具有的導電性，制備碳納米管和傳統的纖維凝膠蛋白的復合材料支架，具有良好導電性的支架用于誘導損傷的神經纖維再生，也有不錯的進展[7,8]。

1.2 生物傳感器

作為生物傳感器，尤其是需要植入生物體內部的傳感器，通常都需要有小尺寸，低功耗，高速度這些性質，當前的傳統半導體材料無論是在理論上還是在加工工藝上，都遇到了很大的瓶頸。碳納米管作為一種新型的納米材料，可能會成為在傳統半導體材料后的又一個新的優良半導體材料，給當前的半導體設備帶來革命性的改變。

但是當前，人類在生物傳感器領域使用碳納米管材料，大多還是處于修飾電化學電極的層次。碳納米管用于修飾傳統電極[9]，不但可以降低化學物質氧化還原反應的過電位 ，而且還改善了生物分子氧化還原可逆性。另一方面，碳納米管的多孔性質使其具有極高的比表面積，有助于酶聯吸附 ，還能促進酶活性中心與電極表面的電子傳遞。通過修飾電化學電極，既提高了傳統生物傳感器的靈敏度，又延長了使用的壽命和效率。

1.3 藥物載體

碳納米管具有中空結構和可以穿膜的特點使其成為了一種良好的藥物載體[10]。碳納米管用作藥物載體，主要是利用其可以穿透生物膜的能力[11,12]，碳納米管的穿膜性質已經得到了熒光標記實驗的驗證[13]，實驗證明碳納米管可以將藥物送入細胞質，經過修飾的碳納米管甚至可以進入細胞核內部發揮作用。

另外，藥物可以包被在碳納米管的中空結構中緩慢釋放[14]。一方面可以降低游離血藥濃度峰值，另一方面延長有效濃度作用時間。不僅降低了由于峰值血藥過高造成的不良反應，而且延長了藥物的持續作用時間。這種方式可以給予病原體長時間的抑制或者給予身體機能長效的調節。

單純利用碳納米管作為藥物載體，可以用于腫瘤化療，也可以用于其他治療如激素維持治療等。

另一方面，經過改造的碳納米管帶有磁性[15]，帶有磁性的材料可以通過磁場誘導或聚焦到具體的靶點，真正實現靶向用藥，在一些實體瘤化學治療方面具有良好的作用效果[16,17]。由于碳納米管的優良熱效應，在靶向化療的同時，結合使用特定波長的電磁波誘發的熱效應，可以對腫瘤組織采取熱療[18,19]。

我們有理由相信，碳納米管會是一種具有光明的應用前景的藥物載體。

2 碳納米管生物醫學領域應用所面臨的挑戰

2.1 高效制備碳納米管的難度

目前，制備碳納米管的方法有很多，主要有電弧放電法，催化熱解法，激光蒸發法等，較為先進的是在惰性氣體保護下，在催化劑表面生長的方法[20]。然而，雖然當前制備碳納米管的方法很多，但是在降低成本的基礎上大批量生產碳納米管仍然是一件不簡單的工作。另一方面，由于有些制備方法只是“知其然而不知其所然”，人們對碳納米管的生長機理仍舊不是很清楚，影響碳納米管質量的因素也不清楚，現在的制備方法，大多都存在著雜質含量高，結構缺陷多，產率不高的問題[21]。

對于生物醫學利用來說，碳納米管的質量問題是優先于產量問題的，這更要求對碳納米管的生長機理有進一步的深刻認識，更好地控制碳納米管的生長，減少結構缺陷。

2.2 碳納米管潛在生物毒性

碳納米管所具有的獨特理化性質，在未來，如果制備技術能夠取得突破進展，必然會得到大規模利用，而隨之而來的潛在環境與健康危害不得不引起人們的重視。已經有文獻報道了高濃度的多壁碳納米管職業接觸可以造成人體內ROS 水平升高，引起機體的氧化損傷[22]。碳納米管在體內難以降解，主要通過肝腎代謝排出體外[23]。對機體的損傷形式主要是吸入造成肺泡損傷，造成呼吸道上皮損傷[24]，并且可能會加重纖維化[25]。

有人曾經概述過碳納米管對人的損傷主要包括以下三點：肺部毒性，皮膚刺激性和細胞毒性[26]。雖然到現在為止，碳納米管對人類健康的危害還沒有確鑿的證據，大多數損傷機制的研究層面還停留在動物實驗。但是碳納米管對于機體的氧化損傷也提示我們，碳納米管作為一種支架植入物或者藥物載體，也可能會對身體的組織造成損傷，這可能會成為碳納米管這一類材料生物醫學領域應用的最大困難。

然而要承認的是，當前碳納米管產生生物毒副作用的研究報道結論尚不統一，一般認為可能與制備時殘留的重金屬催化劑有關，適當的化學修飾或許可以改善其生物相容性[12]。然而，并不是所有的表面修飾都可以改善生物相容性，如羧基化修飾就可能會增大其毒性[27]。其次，碳納米材料的毒性與細胞攝取能力有關，即碳納米材料的顆粒尺寸也會影響毒性[28]，這也帶給了我們新的思考：攜帶靶向藥物進入細胞的碳納米管，是否也有潛在的毒害作用？這種毒害作用是否會對藥理作用有不良影響？

由于機體對碳納米管材料的代謝能力低，碳納米材料支架在體內往往無法被降解而是以原型的形式被排出體外(小顆粒)或者留在體內(大顆粒)，這實際上對其組織相容性提出了更高的要求。長期留在體內的異物如果生物相容性不佳，造成持續的機體免疫應答，甚至造成機化包裹，會給病人帶來極大的痛苦。因此，改善碳納米管的制備工藝，減少表面缺陷或重金屬催化劑殘留，尋找合適的表面修飾方法來改善其生物相容性，或者開發新的基于碳納米材料的可降解體內植入物就顯得尤為重要了。

3 結束語

當前碳納米材料發展非常迅速，對于碳納米材料的研究更是日新月異。碳納米管擁有如此多的良好甚至可以說是神奇的性質，注定讓這種材料具有遠大的應用前景，我們甚至可以猜想，二維材料可能是實現我們一切夢想的地方。

然而即使無法否認碳納米管材料在生物醫學領域具有如此多誘人的特點和如此光明的應用前景，但是它仍然面臨著諸多的挑戰：

不同制備方法下碳納米管的生長機理亟待闡明。碳納米管生長過程中的控制，表面的修飾等技術上的問題也需要解決。碳納米管的生物相容性評價和生物相容性解決辦法正等待著大規模的，長期的研究來驗證。

在生物醫學材料上，我們的選擇通常都是審慎的，碳納米管材料能否成為一種優良的生物材料仍然需要等待科學家們解決上述的幾個問題以及其他未來可能還會發現的問題后才能下定論。