晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI 靶向治療獲得性耐藥后的治療

陳思遠，高鵬，焦萬青，孫國貴

(華北理工大學附屬人民醫院放化療科，河北 唐山)

0 引言

肺癌目前是世界范圍內最常見的惡性腫瘤類型和癌癥死亡的主要原因[1]。根據《國家癌癥中心》數據顯示，2015 年中國各類癌癥中肺癌的發病率和死亡率最高[2]。NSCLC 約占肺癌的85%，由于早期診斷的局限，以及高轉移性的生物學特點，大部分肺癌患者就診時已是晚期[2]。在EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者中，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是標準的一線治療[3]。靶向藥物的出現，使得晚期NSCLC 的治療取得巨大的飛躍，推動肺癌轉化為慢性疾病向前邁進一大步。接受EGFR-TKIs 治療的EGFR 突變患者的中位PFS 比作為一線治療的鉑類化療患者的中位PFS 長[4]，但大多數患者在治療9 至13 個月后病情進展[5]。患者幾乎無一例外地對EGFR-TKIs 產生獲得性耐藥，獲得性耐藥的發展和限制了這些EGFR-TKIs 的長期療效。無法避免的耐藥是目前臨床醫生在臨床管理中面臨的一大難題。現就近幾年國內外關于非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥進展以后的治療作以下綜述，以期更好地為后續的治療做出選擇，以提高晚期轉移性肺癌患者的預后，最大限度地改善患者生活質量，延長生存期。

疾病的發展模式在臨床實踐中是不同的。目前EGFR 突變患者進展后的治療是一個復雜問題，主要有以下幾個思路。

1 繼續原靶向治療

對于中樞神經系統進展或少進展性疾病患者，當使用先前有益的EGFR-TKI 時，考慮局部治療和繼續使用靶向藥物可能是合理的；Shukuya T 等通過對17 例非小細胞肺癌患者經EGFRTKIs 治療后(部分緩解或病情穩定超過6 個月)出現孤立性中樞神經系統轉移，并在中樞神經系統轉移放療(全腦放療或立體定向放療)后繼續接受EGFR-TKIs 治療的研究發現，疾病控制率為76%，中位無進展生存期、顱外無進展生存期和中位總生存期分別為80 天、171 天和403 天[6]。此外，國外學者通過對59 名EGFR突變肺腺癌患者一代TKI 藥物治療耐藥后間隔一段時間再次應用第一代TKI 藥物的研究發現，其中12 位獲得部分緩解(partial response，PR)，23 例患者病情穩定(SD)，疾病控制率為(disease control rate，DCR)59.3%。Cappuzzo 等[7]評估吉非替尼再使用的療效，他們通過對61 例患者中研究發現，32 例(52.5%)獲得臨床療效，3 例(4.9%)獲得部分療效，29 例(47.5%)病情穩定。中位無進展生存期為2.8 個月，總生存期為10.2 個月，吉非替尼治療持續時間為3.6 個月。以上研究均發現患者在接受吉非替尼再次治療時，不僅能夠給患者帶來生存益處，而且并沒有帶來新的毒副反應。如無其他治療選擇的患者可以考慮繼續原方案治療。Nishino 等[8]回顧性分析335 名患者的研究中也證實了再次使用原TKI 治療可使患者獲得生存獲益。宋勇[9]等選取了46 名接受過吉非替尼治療失敗的晚期NSCLC 患者，出現耐藥后停藥并接受4 周期的二線化療，然后再次予以原劑量的吉非替尼再次治療，其中DCR 達到69.8%，mPFS 為4.4 月。Yu HA 等[10]通過對18名接受選擇性局部治療(手術切除，射頻消融或放療)的患者，重新開始TKI 治療；局部治療后進展的中位時間為10 個月(95%CI：2-27 個月)，局部治療的中位總生存期為41 個月(95%CI：26-尚未達到)。因此，對EGFR-TKI 治療具有耐藥性的EGFR 突變型肺癌，局部治療寡轉移性疾病后可考慮再繼續用EGFR-TKI 進行治療的耐受性良好，并伴有較長的PFS 和OS。臨床醫生可依據不同病人情況制定個體化的診療有利于后續治療策略和生存預測。

2 更換一、二代靶向治療

Hata A 等[11]通過125 例吉非替尼治療失敗后的非小細胞肺癌復發患者再接受厄洛替尼治療的情況分析顯示，其中11 名患者部分緩解，44 名患者病情穩定，PFS 中位數為2.0 個月(95%CI，1.4-2.5 個月)，中位總生存時間為11.8 個月；在吉非替尼治療進展后應用厄洛替尼作為再給藥EGFR-TKI 治療可能是一個很好的治療選擇。ARCHER1050 研究[12]是一項比較達克替尼與吉非替尼的療效與安全性的Ⅲ期研究，其中達克替尼組的中位OS達34.1 個月，而吉非替尼組為26.8 個月，在III 期隨機研究中顯示達克替尼的OS 明顯改善。但與第一代TKIs 藥物相比，第二代TKIs 藥物的胃腸道和皮膚毒性反應較重，因此在一定程度上限制了二代TKIs 在臨床工作中的應用。根據臨床前觀察，阿法替尼加西妥昔單抗(抗EGFR 單克隆抗體)克服了T790M 介導的耐藥性[13]，在Ib 期試驗中評估了該聯合用藥，該試驗招募了126 名對厄洛替尼/吉非替尼耐藥晚期EGFR 突變NSCLC 患者，總體緩解率(ORR)為29%，在T790M +和T790M-腫瘤中緩解率之比為(32%vs.25%)，中位PFS 為4.7 個 月(95%CI，4.3-6.4)[14]。但是雙藥聯合增加各種藥物反應毒性[15]。針對T790M 耐藥突變的第二代EGFR-TKIs 治療藥物，雖然在體外通常表現出良好的活性，但在臨床上基本失敗，整體而言，在臨床診療中需慎重選擇二代靶向藥物治療獲得性耐藥。

3 三代靶向治療

已經報道了多種獲得性抗EGFR-TKIs 的機制，最常見的機制是獲得性EGFR T790M 突變。使用第一代或第二代EGFRTKIs 的患者獲得性T790M 的患病率相似[16]。耐藥患者可行基因檢測是否繼發T790M 耐藥突變，雖然反復活檢在臨床上似乎是安全的，但由于病人的恐懼、病變限制以及醫生的偏好，它在使用上仍然受到限制。此外可采用無細胞循環DNA(ctDNA)技術，對腫瘤的耐藥機制和基因改變進行無創性研究。應用液體活組織檢查檢測血漿EGFR-T790M 突變，理論上可以作為原發性和轉移性腫瘤全基因組的替代物，可以在血漿樣本中檢測到EGFR T790M 突變[17]。但與組織活檢相比，血漿樣本檢測可能存在高達35%的EGFR-T790M 假陰性結果[18]。因此，如果液體活檢顯示EGFR T790M 突變陰性，組織活檢確認是必要的[18]。奧西替尼是三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，對非小細胞肺癌患者的EGFR-TKI 敏感和T790M 耐藥突變均具有選擇性。Hochmair MJ[19]等通過研究67 例患者分別在一線、二線、三線接受阿法替尼治療(分別為80.6%、14.9%、4.5%)失敗后，49 例(73.1%)發現T790M 突變；液體活檢與組織活檢符合率為79.4%，所有T790M 陽性腫瘤患者均接受奧西替尼治療(一線阿法替尼治療后73.5%)，其中37 例(75.5%)有客觀療效(完全療效22.4%，部分療效53.1%)。奧西替尼在表皮生長因子受體T790M陽性患者阿法替尼失敗后具有很高的應答率，其按順序使用可能允許延長無化療治療。針對EGFR-TKI 治療耐藥，繼發性檢測T790M 突變的患者可考慮單藥口服奧西替尼治療。Mok TS 等[20]將419 名經一線EGFR-TKI 治療后病情進展的T790M 陽性晚期非小細胞肺癌患者按2：1 的比例分為口服奧西莫替尼或靜脈注射培美曲塞和順鉑。奧西替尼組無進展生存期的中位時間明顯長于鉑類聯合培美曲塞組(10.1 個月vs.4 個月；危險比：0.30；95%CI，0.23～0.41；P＜0.001)。奧西替尼(71%；95%CI，65～76)的客觀緩解率明顯優于鉑類聯合培美曲塞治療組(31%；95%CI，24～40)(客觀緩解的比值比為5.39；95%CI，3.47～8.48；P＜0.001)。在144 例中樞神經系統(CNS)轉移患者中，接受奧西替尼治療的患者中無進展生存期的中位數比接受鉑類聯合培美曲塞治療組的患者長(8.5個月對4.2 個月；危險比為0.32；95%CI：0.21-0.49)。奧西替尼治療3 級以上不良事件的比例(23%)低于鉑治療加培美曲塞治療(47%)。奧西替尼(AZD9291)已分別于2015 年11 月和2016年2 月獲得FDA 和歐洲藥品管理局(EMA)批準，用于治療對一線EGFR-TKIs 治療獲得性耐藥的T790M 突變陽性非小細胞肺癌患者。可根據患者的基因檢測結果、經濟條件及身體耐受性等考慮應用三代靶向藥物治療。

4 化學治療

反復活檢可提供獲得性耐藥機制的信息。但由于經濟條件、病人及家屬意愿等因素下患者未行基因檢測，或基因檢測后沒有靶向突變和(或)相應的靶向藥物，化療仍然是獲得性EGFRTKIs 耐藥后的標準后續治療。當患者因獲得性對EGFR-TKIs 耐藥而全身進展時，可考慮化療作為二線治療。兩項回顧性分析研究發現，對于在一線EGFR-TKI 治療疾病進展后接受鉑類化學治療的EGFR 突變患者，緩解率為14-18%，他們接受二線化療的中位PFS 約為4 個月[21-22]。Yang CJ 等[23]研究比較了化學治療與厄洛替尼二線治療的療效，與接受厄洛替尼治療的患者相比，接受化療的患者有更好的PFS(4.3 個月vs3.0 個月，P=0.1417)，但未出現OS。此外，與不使用鉑類藥物接受化療的患者相比，接受鉑類雙重藥物治療的患者有更好的PFS 和OS 的趨勢(PFS2：4.9 個月vs2.6 個月，P=0.0584； OS：16.1 個月對6.7 個月，P=0.0007)。對接受鉑類聯合培美曲塞雙藥化學治療的患者的分析表明，與未接受培美曲塞治療的患者相比，接受培美曲塞治療的患者的PFS 明顯更好(6.4 個月vs 4.1 個月，P=0.0083)，并且OS 的趨勢更好。Li Z 等[24]通過薈萃分析354 例患者一線EGFR-TKIs 后進展的晚期NSCLC 患者，行培美曲塞化療組與非培美曲塞化療組相比明顯改善PFS(HR 0.61，95%CI：0.46-0.81，P=0.0005)和OS(HR 0.62，95%CI：0.42-0.90，P=0.01)。由于在檢測到EGFR 突變患者中大多數為腺癌，因此最佳方案可能是培美曲塞和鉑類聯合治療。大多數晚期患者對治療相關的不良反應的耐受性較低，臨床醫生需要根據患者的耐受性選擇最佳治療方案。

5 EGFR-TKI 聯合化學治療

Xiao BK[25]等通過對7 項研究的薈萃分析結果顯示，EGFRTKI 加化療作為二線治療可顯著改善ORR(RR 1.76[1.16，2.66]，P=0.007)。根據不同的一線治療進行亞組分析，TKI 聯合化療組一線化療進展后ORR 明顯改善(RR 2.06[1.42，2.99]，P=0.0002)，但在一線TKI 進展后，在化療組繼續加EGFR-TKI 方面沒有改善(RR 0.95[0.68，1.33]，P=0.75)。化學治療聯合或不聯合厄洛替尼治療EGFR-TKI 治療耐藥的體內和體外研究表明，化療和EGFR-TKI 聯合治療比單純化療可使腫瘤生長延緩[26]。 在EGFR-TKI 耐藥的患者人群中，培美曲塞聯合厄洛替尼或吉非替尼的研究分析顯示，該組合治療的緩解率為25.9%，PFS 為7 個月[27]。但聯合化療組的患者不良反應的發生率與單藥組相比明顯升高，因此需要臨床醫生在診療中注意，綜合評估患者的耐受性及生存獲益，制定個體化的診療計劃。

6 化學治療聯合抗血管生成藥物

貝伐單抗是一種針對血管內皮生長因子的重組人源化單克隆抗體。Naumov GN 等[28]的研究發現貝伐珠單抗與厄洛替尼聯合應用通過抑制腫瘤內皮細胞增殖在獲得性耐藥(T790M 突變)中明顯更有效。此外，Otsuka 等[29]通過對2424 名接受第一代TKI治療失敗后的患者再次接受原TKI 治療的研究發現，單用或聯合使用貝伐珠單抗，其中有效緩解率為13%，疾病控制率達到88%。沙利度胺是一種廣泛應用的抗血管生成和免疫調節藥物。Li F等[30]的研究顯示EGFR-TKI 聯合阿帕替尼治療的中位無進展生存期為4.60 個月(95%可信區間為2.23-12.52 個月)，阿帕替尼不論在體內外均能顯著增強吉非替尼對非小細胞肺癌(NSCLC)的抗腫瘤作用。此外，Xia X 等[31]研究發現沙利度胺和吉非替尼聯合治療組對EGFR 磷酸化和下游信號傳導的抑制作用較單藥治療組明顯。進一步的研究表明，AKT、MEK/ERK 和p38 抑制劑增加了沙利度胺和吉非替尼聯合治療的抗增殖和促凋亡作用。但JNK抑制適度抑制了共處理誘導的細胞凋亡。沙利度胺和吉非替尼通過靶向EGFR 信號通路對TKI 敏感和耐藥的NSCLC 細胞均表現出協同作用，提示聯合治療NSCLC 具有廣闊的前景。

7 PD-1

PD-1 是程序性細胞死亡受體 1( programmed cell death receptor 1，PD-1)。Haratani K 等[32]通 過 對25 名EGFR-TKI 治療疾病進展后患者應用納武單抗治療的研究結果顯示T790M 陰性和T790M 陽性患者中位無進展生存期分別為2.1 個月和1.3 個月(P=0.099；危險比為0.48，95%可信區間為0.20-1.24)，T790M陰性患者比T790M 陽性患者更有可能受益于納武單抗。但目前PD-1 在EGFR-TKI 治療后耐藥的NSCLC 中的治療仍存在爭議[33]，還需更多的前瞻性臨床試驗證據來驗證。目前正在進行的NCT02864251 研究就是評估第一代和第二代EGFR-TKI 治療后T790M 陰性的NSCLC 患者的免疫治療-化療組合療效的試驗。免疫治療聯合治療和其他探索性治療可能會改變基于強有力的臨床前和臨床研究的未來治療模式。臨床醫生應根據患者的體力狀況、經濟狀況、個人意愿和臨床經驗，選擇最適合患者的治療方案。

8 其他診療策略

目前第四代EGFR 抑制劑EAI045 EAI045 正處于臨床前階段，它是第一個針對T790M 和C797S-EGFR 突變體的變構抑制劑。但EAI045 只有與西妥昔單抗結合使用時才起作用[34]。EAI045的出現給非小細胞肺癌患者帶來了一線希望，但第四代EGFRTKIs 還有很長的路要走。

EGFR-TKI 治療不僅使得部分患者的療效提高，還減少了應用化療的諸多毒副反應，EGFR-TKI 治療的EGFR 突變陽性NSCLC 患者的生活質量方面均優于化療，且具有更高的客觀緩解率(objective response rate，ORR)、無進展生存率(progression free survival，PFS)，增加了長期存活的人數。隨著EGFR-TKI 治療的廣泛應用，使患者獲益良多；然而耐藥的產生限制了藥物的療效和患者的預后，因此深入研究耐藥機制逆轉耐藥或研究針對耐藥靶點的靶向藥物對臨床治療具有重大意義。明確腫瘤的耐藥機制具有重要的意義。重復的腫瘤活檢是后續治療計劃的關鍵因素。根據目前的NSCLC 指南，基因分型，無論是EGFR T790M 突變的存在還是其他致癌改變，都是未來耐藥治療研究的關鍵。依據不同病人情況制定個體化的診療有利于后續治療策略和生存預測。