急性缺血性腦卒中顱內動脈粥樣硬化的識別與治療進展

孫松堂，王麗娜，朱良付，李天曉,*

(1.新鄉醫學院，河南 新鄉；2.鄭州大學人民醫院河南省人民醫院腦血管科，河南 鄭州)

0 引言

急性缺血性腦卒中(acuteischemic stroke，AIS)為臨床最常見的卒中類型，因高發病率、致殘率和死亡率，給家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。顱內動脈粥樣硬化疾病(intracranial atherosclerotic disease ，ICAD)是造成AIS 最重要的機制。研究示我國ICAD 的發病率高，且伴ICAD 的AIS 患者臨床癥狀重，救治更加困難，卒中復發率更高[1]。

1 ICAD 的流行病學

ICAD 的發病率在不同國家、種族間具有差異，在亞洲國家AIS 病因中ICAD 所占比例可達到33-55%，遠高于黑種人的15～29%及白種人的8%～10%[2]。來自中國顱內動脈粥樣硬化研究的數據(Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS)顯示，在AIS 及TIA 患者中，ICAD 比例達到46.6%[1]。該研究團隊的另一項研究結果表明ICAD 在不同地區、性別方面存在差異。華北地區ICAD 患者的比例顯著高于華南地區(50.22%vs 41.88%)，可能原因是北部地區的患者更容易飲酒和吸煙，在有糖尿病、中風家族史、既往卒中史、心臟病及更高的體重指數的比例相對更高。整體上ICAS 在男女之間的分布沒有顯著差異(46.09%vs 47.72%)，在≤63 歲的患者中也未見明顯差異，但對于年齡大于63 歲的患者，女性的ICAS 百分比明顯高于男性(51.51% vs 45.40%)[3]。

2 ICAD 所致AIS 發病機制及特征

ICAD 所致AIS 的病理生理過程可能如下：(1)局部管腔狹窄引起遠端灌注不足(2)斑塊表面纖維帽破裂，壞死物質及脂質等形成栓子，并進入血液而發生栓塞；(3)狹窄部位堵塞穿支，引起穿支動脈閉塞；(4)在原管腔狹窄的基礎上，斑塊內出血、血栓形成等使管腔進一步狹窄。臨床上常根據患者的病史、責任血管狹窄部位及供血范圍、影像學病灶的特點等，將患者的卒中機制分為：(1)原位血栓形成；(2)動脈-動脈栓塞；(3)穿支閉塞；(4)低灌注；(5)混合機制[4]。Kim 等研究[5]顯示ICAD 致AIS 最常見的機制為動脈-動脈栓塞；而國內Wang W 等[6]的研究認為ICAD 所致AIS 中穿支動脈閉塞最常見。

ICAD 性AIS，血管閉塞發生在管腔重度狹窄基礎上，為建立側支循環提供了時機，因此患者可僅表現為小缺血病灶或輕微癥狀，也可因原位血栓脫落移位導致遠端栓塞而致癥狀波動，或因栓塞導致短時間內嚴重的神經功能缺損。AIS 癥狀與斑塊病變的速度、受累腦組織的部位、側枝循環的程度、持續灌注下降時間等多種因素有關。整體上講，ICAD 性AIS 臨床易波動、進展，不穩定性板塊的脫落，是造成該類患者卒中再發、進展波動的基礎。

3 ICAD 的識別

臨床上對于ICAD 的識別存在不同的標準，大部分研究中認為在DSA 檢查中發現血管局部狹窄≥50%或者75%，結合患者合并ICAD 高危因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，可初步認定為ICAD 性AIS。但這一標準病不統一，且略顯粗糙，可能造成ICAD 的漏診，進而會影響治療策略的選擇，導致不同的臨床預后。故根據臨床可獲取的資料充分詳細評估是否為ICAD 病變十分重要，尤其是對于ICAD 性大血管閉塞需要進行血管內治療(Endovascular Treatment，EVT)的患者。

3.1 危險因素及生化指標識別

研究認為，ICAD 性AIS 的危險因素中，相關性最強的為高血壓、糖尿病、吸煙史[7]。研究表明，長期高血壓導致血管壁肥厚和重塑，降低血管順應性，促進動脈粥樣硬化形成，同時引起血管內皮功能損傷激活炎性反應，導致動脈粥樣硬化斑塊形成及血管腔的狹窄，最后導致腦梗死的發生[8]；糖尿病可通過形成糖基化終產物，引起組織缺氧導致血管壁損害；同時造成機體血管內皮細胞間黏附分子增加，引起廣泛的微血管損害并促進血栓的形成，導致糖尿病腦梗死的發生[9]。

血清膽固醇水平與ICAD 具有相關性。一項比較ICAD 與栓塞性疾病不同危險因素的研究鐘，通過多因素分析發現高膽固醇水平為ICAD 的獨立預測因素(1.02[1.0 1～1.0 3]，P=0.008)[10]。血清HDL-C 水平與ICAD 可能具有相關性。研究認為HDL-C 水平與頸動脈粥樣硬化性狹窄顯著相關，狹窄患者的HDL-C 水平明顯低于非狹窄患者，且HDL-C 水平高低與動脈狹窄程度相關[11]。研究未能發現HDL-C 與ICAD 的明確相關性，但該研究僅納入了123 例患者，且組間分布不均，未來關于HDL-C 對ICAD 的影響還需要進一步探討。

此外，尚有研究報道血清鈣濃度與ICAD 相關。在納入361 例卒中患者的研究中，未校正的血清鈣濃度為(2.35±0.09)mmol/l，經校正的血清鈣濃度為(2.24±0.08)mmol/l。與最低四分位數相比，校正后的血清鈣濃度在前3/4 的患者ICAD 風險明顯更高(OR3.50，95%CI 1.50-8.15)，兩者呈正相關。

3.2 無創影像學檢查識別

經顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)：通過采集血流參數來反應顱內某特定血管在不同深度的血流速度來估計狹窄率，可作為ICAD 的初篩檢查。研究顯示TCD 對于ICAD 的診斷具有較好的陰性預測值(85%)，但陽性預測值值僅50%[12]。且TCD 結果的準確性因操作者自身的經驗及檢測儀器的不同都會使結果存在偏倚，人為因素不易控制。

三維時間飛躍(three-dimensional time-of-flight，3D-TOF)MRA：為臨床上常用的檢查顱內血管的檢查方法，能夠清楚顯示顱內動脈的走形及病變特點。但對于血管狹窄率較高及血流速度較慢的病變，MRA 可能會夸大病變，造成假陽性。同樣，MRA 對于ICAD 的陰性預測值達到了87%，但陽性預測值僅66%[12]。因此，在EVT 前可作為參考性的檢查手段。

CT 血管成像(Computer tomography angiography，CTA)：通過靜脈注射造影劑，經計算機后處理程序重建顯示顱內血管，能夠準確的顯示病變情況。研究認為CTA 對于ICAD 的診斷的敏感性和特異性達到了95%以上[13]。但是，其缺點為具有電離輻射，對人體具有傷害，因此對于某些人群并不適用。

高分辨磁共振成像(HR-MRI)：對于識別相對困難的ICAD，可利用高分辨磁共振成像進行識別。研究認為在血管壁成像上偏心動脈增厚和纖維帽增強現象更傾向于ICAD 性病變[14]。另有研究認為HR-MRI 不僅能夠識別ICAD，甚至能夠區分急性癥狀性和無癥狀性基底動脈斑塊[15]。

多模式MRI：研究顯示多模式MRI 上顯示SVS(Susceptibility Vessel Sign)征象有助于心源性和ICAD 性大血管閉塞的鑒別[16]；黑血序列、磁共振動脈自旋標記成像上早期征象也有助于判斷大血管閉塞原因[17,18]。

3.3 DSA 術中判斷

腦血管造影(Digital subtractioin angiography，DSA)：可以觀察顱內血管全程影像，包括動脈期、毛細血管期、靜脈期及靜脈竇期，為評估血管病變的金標準。在DSA 術中出現的某些現象可能提示ICAD 性病變。

微導管“首過效應”(Microcatheter “First-Pass Effect”)[19]：即當血管造影微導管穿過血管完全閉塞區域，在閉塞近端收回時，血流在閉塞部位緩慢而短暫地流過血管腔。研究對61 例顱內大動脈閉塞所致AIS 的患者進行微導管首過效應檢測。結果示“微導管首過效應”預測ICAD 的敏感性、特異性、陽性預測值和準確性分別為90.9%、87.2%、80.0%和88.5%。但該研究為回顧性分析，樣本量小，未來需更多數據進一步來驗證。

“錐形閉塞”(tapered occlusions)[20]：研究根據DSA 圖像上閉塞血管閉塞形態進行分類，分為錐形、彎月形、截斷形、軌道形及其他未能確定形閉塞。“錐形”表示閉塞血管腔逐漸變窄，閉塞遠端與血管壁呈銳角。最終發現“錐形閉塞”較非錐形閉塞ICAD 病變更常見(54.8vs.18.0%；P＜0.001)，且在錐形閉塞組內更多見到以下現象：主干型閉塞，伴其他血管狹窄，近端血管造影顯示不規則輪廓，再通后遺留殘余狹窄。同樣，該研究樣本量有限且存在分布偏倚，納入的131 例患者中僅30 例為錐形閉塞，我們未來需要進一步驗證。

“即刻再閉塞”(instant re-occlusions)[21]：在EVT 期間，成功再通的血管在10 分鐘內造影顯示再次閉塞。研究分析168 名接受EVT 的患者，觀察EVT 期間血管“即刻再閉塞”情況，并于手術后5-7 天行MRA 或CTA 確認閉塞血管是否為ICAD。結果顯示，ICAD 組內成功再通后發生“即刻再閉塞”的發生率明顯更高(65%vs3.3%， P＜0.001)。該研究還提示，對于此類“即刻再閉塞”患者，術中小小劑量替羅非班動脈內給藥可能是有效和安全的。未來需要多中心前瞻性試驗來驗證。

4 治療

針對ICAD 性AIS 的治療，除了采用抗血小板治療、他汀類藥物應用以及嚴格控制高血壓和糖尿病等保守治療外，根據影像學評估患者的腦血管灌注、穿支卒中風險及側支循環情況后，可選擇EVT，尤其是ICAD 所致顱內大血管閉塞的患者，此類患者癥狀重，保守治療致死、致殘率極高。對于此類閉塞，單純可回收支架取栓治療后常遺留局部狹窄，閉塞血管前向血流不易維持，可能需要血管成形或者支架成形治療[22]作為補救性治療措施，目前針對ICAD 性AIS 的EVT 策略無統一標準。

4.1 球囊擴張成形

單純球囊擴張成形往往不是ICAD 性AIS 的首選治療措施，而是作為一種補救方案。國外的研究表明，單純球囊擴張術治療成功率95.7%；術后血管狹窄情況明顯改善(術前79.9% vs 術后39.5%)；術后30d 內卒中或病死率為6.4%。30 天至術后1 年內同側AIS 的合并率為9.4%；26.9%的患者觀察到無癥狀性再狹窄[23]。但有研究報道球擴成形術中夾層形成、擴張后血管狹窄處彈性回縮和術后血栓形成等并發癥較高，療效不理想，其平均術后殘余狹窄率約為40%[24,25]。因此臨床上更多開始探索支架成形治療。

4.2 支架成形治療

研究顯示支架成形治療ICAD 性AIS 安全有效，其血管再通率達到98.2%；術后7 天NIHSS 評分顯著改善(2.0 分vs 12.5 分，P＜0.05)；90 天良好預后(mRS ≤2 分)率79.1%[26]。但對植入支架的類型臨床意見不統一。

球囊擴張式支架植入：相較單純球囊擴張治療ICAD 性病變，球擴式支架植入術后殘余狹窄率顯著降低。中國癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄支架治療的多中心登記研究結果顯示：對于重度狹窄的ICAD 患者，使用血管成形的血管重建成功率為97.3%，其中球囊擴張式支架組30D 主要終點事件率為4.4%，操作失敗率為1.3%，殘余狹窄率為6.1%[27]。但是VISSIT 研究卻不支持不支持對癥狀性ICAD 狹窄患者使用球囊擴張支架，該研究納入人群隨機分成兩組，分別接受球囊擴張支架加藥物治療(支架組，n=59)和單純藥物治療(藥物組，n=53)，最終發現，與藥物治療相比，使用球囊擴張支架會增加同一地區12 個月內增加中風或TIA 的風險，并增加30 天內發生任何中風或TIA 的風險[28]。因此，對于球擴支架置入治療需要進一步研究。

自膨式支架置入：目前常用的有Enterprise、Wingspan。該類支架的優點為順應性好，對于迂曲血管更易上行，并能適應血管特點，降低圍手術期高灌注綜合征的發生。有關研究表明應用Wingspan 支架治療顱內動脈狹窄是安全有效的[29,30]。但Wingspan 支架為開環設計，一旦釋放后不能再次通過導管回收，而Enterprise 為閉環支架，通過微導管釋放，在釋放不超過三分之二時可回收。相關研究顯示Enterprise 支架應用于治療ICAS技術成功率在95%-100%，且并發癥發生率為8.1-10%，術后癥狀性再狹窄發生率為9.3-13.3%[31-33]。自膨式支架的徑向支撐力相對不足，在狹窄嚴重、斑塊質地較硬時，殘余狹窄率相對較高(22.8±4.8)%，甚至可能出血支架展開不佳或塌陷會引起血管內急性血栓形成甚至血管急性閉塞，造成嚴重后果[33]。

其他：研究發現Solitaire 支架置入治療癥狀性ICAD 的技術成功率為100%，并發癥率為9.09%，30 天支架內再狹窄率為11.36%[25]。藥物洗脫支架：研究表明應用藥物洗脫支架治療ICAD性狹窄手術成功率可達90%-96.2%，隨訪期內，支架內再狹窄率在3.3-5%左右，較球擴式支架及自膨式支架再狹窄率均低[34-36]。

5 總結和展望

目前對于ICAD 所致AIS 的救治已經具有初步經驗。但對于ICAD 性AIS 的早期識別方法、最佳血管內再通治療策略及預后因素等仍欠明確，未來期待有進一步前瞻性的多中心研究數據來給予回答相關問題。