潰瘍性結腸炎的新興治療方法

徐吉利，李芳

(江蘇大學，江蘇 鎮江)

0 引言

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一類病因復雜、多因素影響的非特異性炎癥性腸病。2012 年，一項系統回顧結果顯示UC 最高發病率在歐洲為24.3/10 萬，亞洲和中東為6.3/10 萬，北美為19.2/10 萬[1]。目前我國尚無大樣本人群的流行病學資料，但有研究顯示1990-2003 年UC 住院例數和內鏡檢出例數均有逐年增加的趨勢[2]。UC 的病因未明，但至少包括遺傳易感性、飲食在內的環境因素、腸道微生態和免疫因素等。低水平的硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)具有抗炎作用，H2S 毒素假說則認為每個個體宿主可能對特定濃度的H2S 有不同的耐受性，高于該濃度的H2S 會導致腸道損傷，而高蛋白和低發酵纖維的飲食可能促進H2S 等有害物的積累，甚至增加其毒性[3]。這或許是西方國家UC發病率高于東方國家的原因之一。近期在基因水平上，有研究表明microRNA(miR)-206 通過下調腺苷A3 受體(adenosine A3 receptor，A3AR)表達和激活NF-κB 信號促進UC 的炎癥反應[4]。在臨床上，UC 以反復發作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要表現，其病程遷延，難以治愈且可能發生中毒性巨結腸及癌變等嚴重并發癥。潰瘍性結腸炎的治療成為近年來一大研究熱點。當前較為普遍的治療方法為包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑在內的藥物治療，然而約15%的UC 患者在確診后的20 年內，只能通過手術切除大部分甚至全部結腸[5]。隨著人們對UC 及其發病機制的認識，越來越多新興的治療方法不斷涌現，包括灌腸療法、微生態療法、糞菌移植、高壓氧治療、選擇性白細胞吸附療法和干細胞移植等。

1 灌腸療法(enema treatment)

灌腸療法是一種將藥液直接灌入直腸和(或)結腸內，經腸粘膜局部吸收的治療手段。該方法操作簡便，由于經腸道直接給藥，使得病變局部血藥濃度增高，同時避免了肝臟的首過消除及上消化道酸堿度、消化酶的破壞，有效提升了藥物的療效，減少了口服帶來的不良反應。Marteau 等[6]在口服美沙拉嗪中加入美沙拉嗪灌腸是否對廣泛的輕、中度活動性UC 患者有額外改善的一項隨機雙盲研究中，127 名門診患者口服美沙拉嗪4 g/天(每日兩次)，共8 周。且在最初的四周中，患者睡前額外接受了含有1 克美沙拉嗪或安慰劑的灌腸。結果顯示灌腸組4 周和8 周改善率分別為89%和86%，高于標準治療組的62%和68%，且灌腸組直腸出血明顯停止。雖灌腸組增加了美沙拉嗪的負荷，但安全性無問題，患者對聯合用藥的接受度較高。2019 年，Peng 等[7]就中藥保留灌腸療法對UC 的臨床療效進行了Meta 分析，結果表明中藥灌腸是治療潰瘍性結腸炎的有效手段。但灌腸療法也存在一些缺陷：①藥液無法到達上段直腸，對高位病變療效較差。②傳統肛管較硬，插入時易損傷腸道黏膜。③保留灌腸需配合以相應體位，這對基礎疾病嚴重、體弱的老人、無法配合的幼兒有一定的困難[8]。為改善這些缺陷，在灌腸療法的基礎上有了一些新的發展，如氣藥灌腸療法、結腸鏡下直接給藥及經內鏡結腸置管術灌腸[9]等，在一定程度上擴大了治療范圍，提升療效。

2 微生態療法(microecological therapy)及糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)

腸道細菌被認為是免疫系統發育和功能的重要組成部分，腸道微生物群的失調導致異常免疫可能是炎癥性腸病等疾病的基礎[10]。Lepage 等[11]通過多組UC 患者與其健康雙胞胎的對比觀察，發現與健康者相比，UC 患者腸道內有益的保護性菌群如雙歧桿菌、乳桿菌等明顯缺乏，有害菌群如放線菌和變形菌所占比例明顯增加，提示腸道菌群紊亂在UC 的發病中起非常重要的作用。因此，重建正常功能的腸道菌群以降低過度的炎癥反應為UC 患者提供了新的治療選擇。

微生態療法是利用益生菌、益生元和合生元等微生態制劑，通過維持正常腸道菌群的平衡、增強腸黏膜屏障功能、促進腸黏膜免疫耐受等方面，達到治療UC 的目的。一項薈萃分析顯示[12]，UC 患者使用含雙歧桿菌的益生菌能觀察到顯著效果。益生菌的不良反應較少，停止治療主要由于胃腸道癥狀，如血便、腹瀉、腹痛等[13]。然而，微生態療法尚缺乏大量研究的支撐特別是益生元和合生元的數據較少，在使用種類、劑量、使用周期等方面如何實現精準的個體化治療，均有待研究。

糞菌移植是通過將健康人糞便中提取的菌群懸液移入UC 患者結腸中，以增加UC 患者腸道內有益菌群的數量，改善失調的腸道菌群的方法。FMT 在UC 中的應用仍處于摸索階段，如與單次FMT 相比，多次FMT 對UC 的臨床緩解率是否更具優勢存在爭議[14-15]，在移植后如何維持供體腸道菌群的多樣性需要科學家在使用劑量、間隔時間和次數等方面進一步的探索。FMT 在通常情況下是較為安全的，腹部不適、腹脹、便秘、惡心、嘔吐、白血球減少等反應是機體對活微生物及其代謝產物植入后的自然反應。其副作用大多與供者糞便物質分析的不準確和受者罹患慢性疾病有關，如病原微生物(細菌、病毒、真菌等)對患者的污染等。因此，尋找并制定出合適的程序與標準來選擇供體，同時研究出能精確檢測供體材料的有害代謝物和病原微生物含量的新技術是臨床上亟待解決的問題[16]。

3 選擇性白細胞吸附療法(selective leukocytapheresis,SLA)

各種炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 參與UC的發生，活化的外周粒細胞和單核/巨噬細胞是其主要來源[17]?；诖?，選擇性白細胞吸附技術，通過特殊的吸附裝置去除血液中活化的白細胞，來減輕炎細胞及其釋放的炎性因子對機體的免疫攻擊，從而緩解和改善癥狀，成為一個新的治療方向[18]。2011 年，一項納入9 項隨機對照試驗，共686 例潰瘍性結腸炎患者的薈萃分析[19]顯示，通過意向性治療分析，對于活動性中重度UC 患者，選擇性白細胞吸附療法與傳統藥物治療相比，能提高患者對治療的有效率、緩解率以及具有顯著的類固醇樣效應，而且在維持無癥狀UC 患者的臨床緩解方面比常規藥物治療更有效，輕中度不良反應的發生率要低得多。Eberhardson 等[20]首次在人體試驗中進行以表達腸道歸巢C-C 趨化因子受體9( C-C chemokine receptor 9， CCR9)的單核細胞為靶點的選擇性白細胞吸附治療，結果表明是有效的，且在治療過程中沒有出現重大的安全性或耐受性問題，最常見的不良反應是頭痛，發生率與安慰劑組相似。作為一種自然的生物療法，選擇性白細胞療法操作簡便，安全性良好，隨著對UC 發病機制的不斷探索，或可成為一線治療。

4 高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)

高壓氧治療是患者在高于一個大氣壓的環境里間歇性吸入100%純氧治療疾病的方法，現臨床上應用于急性CO2中毒、顱腦外傷、腦卒中等疾病。在潰瘍性結腸炎中，其作用機制[21]：一是強大的抗炎作用，研究[22]發現，HBOT 的抗炎作用可與地塞米松相媲美；二是抗氧化應激作用；三是能改善腸粘膜缺氧；其他機制有改善線粒體功能、刺激干細胞分化、修復潰瘍性粘膜及促進傷口愈合等。Dulai 等[23]在研究18 例住院UC 患者HBOT 的療效中，實驗組使用類固醇激素和每日HBOT，對照組使用同等劑量的類固醇激素和每日假高壓空氣，發現在這個小樣本試驗中，對中重度發作的UC 患者使用HBOT 作為類固醇激素的輔助治療，可提高臨床緩解率，降低住院期間進展到二線治療的比率。然而，需要更大規模的、有力的試驗來提供更確切的證據。Qiao 等[24]將70 例潰瘍性結腸炎患者分為36 例治療組，HBO 聯合柳氮磺胺吡啶(SASP)治療，34 例對照組單用SASP 治療，2 組均治療45d。結果顯示治療組的療效比對照組好，復發率低，其可能機制為通過抑制T 淋巴細胞亞群的過度增殖，改善其比例的失調，調節細胞免疫狀態，從而降低復發率。高壓氧治療對于UC 是一種新的治療方法，其機制尚未完全明確，需要大樣本、多中心的臨床試驗評估其療效和安全性，包括可能的中耳氣壓傷、幽閉恐懼癥、氧中毒等并發癥的發生。

5 干細胞移植(stem cell transplantation,SCT)

自我更新和多向分化潛能是干細胞的基本生物學特性。干細胞移植可運用于傳統治療收效甚微的組織壞死性疾病如缺血性心肌壞死，發病機制不明確的免疫性疾病如重型再生障礙性貧血，還可用自身干細胞移植以避免產生免疫排斥異等多種優點。在潰瘍性結腸炎中，干細胞移植的治療機制[25]為可在相應病變腸道部位分化出多種正常的腸道細胞，修復腸道上皮，促進受損的腸粘膜恢復，另一方面干細胞具有調節腸道免疫的作用。2008 年，Hayashi等[26]研究發現骨髓間充質干細胞可分化為結腸間質細胞，且在體外和植入后均表達血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-beta1，提示促進受損血管恢復可能是治療機制之一。一項探討間充質干細胞(mesenchymal stem cells ，MSCs)在潰瘍性結腸炎中應用前景的系統回顧和薈萃分析[27]，包括8 項動物試驗和7 項人體試驗，結果表明與傳統療法相比，MSCs 對UC 小鼠模型或UC患者具有更大的治療潛力。Unnikrishnan 等[28]報道了一位重癥UC 患者經異基因造血干細胞移植聯合大劑量環磷酰胺治療獲得長期緩解的病例。目前，干細胞移植面臨著移植干細胞的選擇、輸送干細胞的方式、缺乏特異性標志物、適應癥的明確等諸多問題，還可能遇到倫理和法律方面的制約，因此，進一步的前瞻性研究是必要的，以確定干細胞移植是否可成為難治性UC 臨床可行的選擇。

6 小結與展望

UC 臨床上主要表現為反復發作的腹瀉、粘液膿血便和腹痛，還可伴有外周關節炎、口腔復發性潰瘍、結節性紅斑等腸外表現。作為難治性疾病之一，隨著對發病機制認識的不斷加深，涌現了許多新的治療手段如生物制劑、糞便移植、干細胞移植等。英夫利昔單抗、選擇性白細胞吸附療法、灌腸療法等已經逐漸應用于臨床，有些治療方法如干細胞移植還處在動物實驗或個案階段。

此外，中醫藥在UC 治療中具有維持癥狀緩解、修復腸道黏膜、改善結腸動力等多種作用，且副作用小，白頭翁湯、參苓白術散、四君子湯等已被證實有效[29]，但是對中醫藥分子機制的研究仍較為零散。近年來，基于納米顆粒的藥物遞送系統，以多個細胞因子為靶點的JAK 抑制劑托伐替尼等的出現，為UC 患者帶來了新的希望。

這些新興技術的產生成為UC 治療進展的突破口，但它們的具體機制、操作標準、不良反應和應用規范仍未完全明確，因此在真正廣泛地應用于臨床之前，還需要大量的觀察研究和進一步的探索。隨著分子生物學、現代免疫學、再生醫學及其他高新技術的發展，相信潰瘍性結腸炎的發病機制將逐漸闡明，基于發病機制的治療手段將會成為UC 患者及其家屬的福音。