腫瘤免疫療法的研究進展

王佳

（江蘇正大豐海制藥有限公司 藥理部，江蘇 南京 210046）

0 引言

近年來，在臨床治療療效出現來新的靶點和新的技術，激發的腫瘤臨床治療的無限潛能，因此對于近四年來的腫瘤免疫療法的研究進展展開綜述，旨在能夠為腫瘤免疫治療法的臨床推廣和應用奠定一定的基礎。根據上述概述可知，腫瘤免疫治療法區別于常規的直接向腫瘤病灶治療的原理，而是反其道實現對患者的人體的免疫系統的提升，通過體液免疫和細胞免疫的方式來控制和殺滅腫瘤細胞[1-2]。隨著近年來，腫瘤患病率的提升，腫瘤免疫療法已經成為繼手術治療、放射治療以及化療之后的第四大的腫瘤治療方法。采用免疫治療法是從根本上直接提升人體的免疫系統，達到對腫瘤細胞的控制的滅殺的作用，因此對于人體的機能產生的影響較小，不會帶來嚴重的副作用，且能夠達到的殺瘤譜廣，低復發率等優點[3]。

1 腫瘤免疫療法的治療方式

1.1 主動免疫治療。從定義上來看，主動免疫治療主要是指通過機體輸入具有抗原性的疫苗，刺激機體免疫系統產生抗腫瘤免疫的功能作用，由此來治療腫瘤的方法。在主動免疫治療中歷經來從細胞免疫提升到肽疫治療再到基因疫苗治療的過程。這也使得大量的靶向藥物不斷的研發應用[4]。第一，NY-ESO-1 抗原蛋白的應用，NY-ESO-1 具有很強的免疫原性，其抗瘤機制主要是同人體的氨基酸序列中 157-170 的表位多肽被人類白細胞抗原（ HLA） -A2 分子提呈有關，從而誘導特異性 CTC 和 CD4+ 、CD8+ 的免疫應答[5]。近年來，關于主動免疫中NY-ESO-1 抗原蛋白的應用臨床試驗中，其大大延長了患者的生存周期。且在臨床試驗中，還發現NY-ESO-1 抗原蛋白能夠在腫瘤細胞表面實現的甲基化，之后采用DNA甲基抑制劑的方式抑制對腫瘤細胞的生長，達到治療腫瘤的目標。第二，間皮素的應用。間皮素是一種在腫瘤組織中、正常的腹膜中都有直接表達存在著的特異性蛋白[6]。間皮素的腫瘤抑制機制主要是通過注射疫苗進行抗間皮素生長的方式，通過將腫瘤細胞內的間皮素呈遞給枯氏細胞，當間皮素被吞噬之后，會引起人體的先天性和適應性的免疫應答，由此就發揮了間皮素的特異性 T 細胞對腫瘤進行殺滅。在不同的腫瘤患者臨床試驗中，可以發現，采用間皮素的腫瘤治療機制，其在臨床中使得腫瘤患者獲得和較高的生命力，未來還要求能夠不斷提高間皮素以及抗間皮素疫苗的活性機制，提高臨床治療療效。總之，主動免疫治療中所采用的機制還有p53、WT1 基因、HER2 /Neu 、整體腫瘤裂解液疫苗等。這些疫苗都是以蛋白發揮作用靶點，發揮其疫苗的抗腫瘤性特點[7]。

1.2 被動免疫治療。被動免疫治療主要是通過從人體注射外源性的免疫物質之后，發揮這些外援物質的作用來引起免疫反應，抑制腫瘤信號通路以及輸送藥物到腫瘤病灶的方式來達到抗腫瘤的作用。當前被動免疫治療中常用的外源性免疫物質主要有[8]：第一，抗 B7-H4 抗體，該抗體在腫瘤細胞以及抑制腫瘤相關的吞噬細胞中都有表達，且在臨床研究中可有發現，一些抗 B7-H4 抗體在一定的環境作用下會引起腫瘤細胞的擴散以及轉移，因此這也為采用抗 B7-H4 抗體治療腫瘤提供來可能性。第二，抗 EpCAM-CD3 多功能抗體，該抗體也是一種蛋白機制，其能夠通過調節細胞間的粘附性質，引導信號進行傳導，達到細胞遷移、增值以及分化的目的。在臨床治療中，采用抗 EpCAM-CD3 多功能抗體能夠調節細胞因子的分泌，直接滅殺腫瘤細胞。因此可以應用于腫瘤術后的防復發治療。另外還有抗 CA125抗體糖蛋白、抗體-藥物復合物，以及抗CD25抗體、抗CTLA-4 抗體等，這些抗體都能夠發揮其積極作用，發揮人體免疫功能，滅殺腫瘤細胞[9]。

1.3 過繼性免疫治療。過繼性免疫治療主要是將供體的淋巴細胞移植到受體體內，從而達到增強受體免疫功能的治療方式。過繼性免疫治療法按照其抗癌細胞的機制還可以分為特異性和非特異性兩種兩種。通過基因工程的方式改變淋巴細胞的抗原致敏性，還通過淋巴細胞注射的方式，提高免疫能力。第一，過繼性 T 細胞免疫療法。改種療法也分別特異性和非特異性兩種。第二，過繼性 DC 免疫療法。DC 是專門用于抗原 呈遞的細胞，能夠快速高效地的攝取、處理和呈遞抗原的作用。在臨床試驗中，采用 DC 同CLK 或腫瘤 Fc 合用，能夠有效治療各種腫瘤癌癥。另外還有NK 細胞免疫療法等，這是一種在骨髓中所反應的非特異性免疫細胞，能夠依靠自身分泌的風格中殺傷介質實現對腫瘤細胞的滅殺[10-11]。

另外還有通過抑制腫瘤細胞通道的方式來消除腫瘤細胞數量，達到滅殺的目標。主要是采用PD-1抑制劑的方式，從而恢復腫瘤免疫應答能力從而實現對腫瘤的治療[12-14]。

2 腫瘤免疫療法中的免疫檢查點

免疫檢查點正是腫瘤免疫療法中發揮作用的路徑，其能夠通過抑制信號傳輸，加強對外周組織免疫反應的強度，從而防止組織損傷。當前腫瘤免疫療法中免疫檢查點是各種免疫抑制阻斷劑使用的根本所在。即只有知道其是如何發揮作用的，才能夠對癥下藥進行阻斷[15-16]。

2.1 第一代腫瘤免疫檢查點。當前已經臨床推廣的免疫檢查點主要有CTLA-4 免疫調節系統的作用機制。其能夠抑制 T 細胞從 G1 期進入 S 期從而下調或終 止 T細胞反應。還有PD-1免疫調節通路的作用機制，其同CTLA-4 免疫調節系統的機制原理相類似，其通過抑制通路的方式發揮免疫細胞的抗瘤效應。

2.2 新一代腫瘤免疫檢查點。在第一代腫瘤免疫檢查點中，其雖然發揮著抗瘤的作用，主要是發揮抑制劑抑制信號的方式來維持著t細胞的活性，在新一代的腫瘤免疫檢查點中主要是通過抑制性檢查點分子以及激活型分子的方式來達到抑制通道的作用。主要有腫瘤壞死因子受體超家族，其能夠鑒別潛在的免疫檢查點活性，免疫球蛋白超家族分子，其能夠調節t細胞表面的免疫應答機制，從而實現對PD- 1通路的調控。

3 結論

綜上所述，腫瘤免疫療法在過去的幾年來得到來長足發展，在經過不斷的臨床試驗以及中腫瘤免疫療法主要可以分為主動免疫法、被動免疫法以及過繼性免疫法這三大類。不同的免疫法下所采用的臨床藥物不同。所達到的臨床作用也是不同的。關于被動免疫療法的應用，其能夠直接對腫瘤細胞產生殺傷處理，還能夠誘導腫瘤細胞的自然凋亡。同時應用于臨床的免疫檢查點也不同，關于腫瘤免疫法中的免疫檢查點經過這幾年的發展已經歷經來新舊交替的時代，在第一代的免疫檢查點主要是通過抑制免疫檢查點配體和受體的相互作用影響細胞毒性t淋巴細胞功能的。因此有CTLA-4 和 PD-1等。新的一代免疫檢查點有效避免來因為其他的免疫檢查點所帶來的臨床活性，影響治療效果，因此新的免疫檢查點主要是傾向于聯合 PD-1 或 PD-L1 的抗體使用。