肺癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究

蒙建鳳

（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541002）

0 引言

由于肺癌早期階段時(shí)無(wú)明顯典型臨床特征，因此臨床上許多患者在確診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展至中后期階段，導(dǎo)致該疾病整體死亡率較高。肺癌的發(fā)生與發(fā)展并非完全取決于肺癌細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子、基質(zhì)細(xì)胞、趨化因子等各種周圍非腫瘤細(xì)胞因素也對(duì)腫瘤的發(fā)生具有促進(jìn)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞主要來(lái)源于外胚層與中胚層，具備多向分化潛能，可在不同誘導(dǎo)條件下分化為多種組織細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞屬于部分基質(zhì)細(xì)胞中的前體細(xì)胞，同時(shí)也屬于腫瘤微環(huán)境中的重要部分，可通過(guò)再循環(huán)的方式直接到達(dá)病灶，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境形成，可對(duì)肺癌的發(fā)生與發(fā)展起到積極作用。本文對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行研究，并進(jìn)行以下綜述。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于肺癌生長(zhǎng)的作用

近些年來(lái)，隨著相關(guān)研究的不斷深入，許多研究結(jié)果均顯示間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)減少肺癌細(xì)胞凋亡的方式，使該疾病生長(zhǎng)能力得到進(jìn)一步提高。通過(guò)細(xì)胞遷移侵襲試驗(yàn)技術(shù)可發(fā)現(xiàn)，當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞與肺癌細(xì)胞株A549進(jìn)行培育后，可使其增殖能力進(jìn)一步提高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率不斷降低，最終增加肺癌細(xì)胞自噬可能性。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá)，使beclin-1表達(dá)得到進(jìn)一步增加，最終導(dǎo)致自噬情況發(fā)生[1]。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)δ[瘤血管生成起到促進(jìn)作用，進(jìn)而使腫瘤得到生長(zhǎng)；同時(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)分化的方式直接參與癌癥發(fā)病的早期階段。另有相關(guān)研究結(jié)果顯示，相較于正常肺組織內(nèi)所存在的間充質(zhì)干細(xì)胞，肺癌組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞增殖能力更強(qiáng)，且存在62個(gè)基因表達(dá)，還可同時(shí)設(shè)計(jì)血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成、DNA修復(fù)等[2]。此外，腫瘤細(xì)胞的條件培養(yǎng)液對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞具有較為明顯的刺激作用，使其能夠促成腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞內(nèi)的α平滑肌肌動(dòng)蛋白的高表達(dá)，由此可說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞具有緊密關(guān)聯(lián)性，前者可能是后者的前體細(xì)胞。同時(shí)也有相關(guān)研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于肺癌生長(zhǎng)具有抑制作用，主要通過(guò)對(duì)增殖細(xì)胞核抗原及增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因表達(dá)的下調(diào)作用，使得細(xì)胞周期依賴性激酶2復(fù)合物得以形成，進(jìn)而對(duì)A549肺癌細(xì)胞增殖作用形成抑制，最終誘導(dǎo)其凋亡。腫瘤微環(huán)境的核因子κB信號(hào)通路對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖具有調(diào)控作用，以達(dá)到促進(jìn)多種類型腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的作用，而來(lái)源于脂肪的間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)核因子κB信號(hào)通路形成阻斷作用，進(jìn)而對(duì)肺癌生長(zhǎng)作用形成抑制[3]。通過(guò)分析后，引發(fā)上述結(jié)果主要原因可能為：當(dāng)肺癌細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞充分接觸后，會(huì)形成促進(jìn)物質(zhì)；如為間充質(zhì)干細(xì)胞未能受到肺癌細(xì)胞影響，則不會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)物質(zhì)產(chǎn)生。

2 間充質(zhì)干細(xì)胞參與肺癌轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤主要由腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)所組成，其結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜性的特征，腫瘤微環(huán)境屬于影響腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。作為一種生物過(guò)程，轉(zhuǎn)移具有多步驟與連續(xù)性的特點(diǎn)，可使具有轉(zhuǎn)移潛能與侵襲性的腫瘤細(xì)胞移動(dòng)，當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)得以降解后可進(jìn)一步入侵至淋巴管或者血液，直接流動(dòng)至靶器官，并在新位置進(jìn)行增殖，最終形成轉(zhuǎn)移性病變。在腫瘤致死原因中，超過(guò)90%以上的死亡原因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移，其中惡性腫瘤轉(zhuǎn)移最為常見，可同時(shí)涉及到多個(gè)步驟，包括浸潤(rùn)、滲入、移出、遠(yuǎn)處克隆等，腫瘤轉(zhuǎn)移會(huì)受到腫瘤微環(huán)境與自身的雙重影響[4]。在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，以細(xì)胞外基質(zhì)降解作為重要環(huán)節(jié)，在間充質(zhì)干細(xì)胞的影響下，會(huì)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞株A549對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)形成的破壞作用降低，說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲具有抑制作用。E-鈣粘蛋白屬于鈣依賴細(xì)胞分子，對(duì)于上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)具有重要作用，可使其完整性得到保障，根據(jù)相關(guān)研究顯示，當(dāng)E-鈣粘蛋白表達(dá)降低，或者出現(xiàn)細(xì)胞連接丟失情況時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于E-鈣粘蛋白表達(dá)的降低，可作為肺癌轉(zhuǎn)移的重要促進(jìn)方式。作為一種較為普遍的生物學(xué)過(guò)程，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在胚胎發(fā)育、傷口愈合、腫瘤轉(zhuǎn)移等多種過(guò)程中均具有重要作用[5-6]。當(dāng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化情況發(fā)生時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逐漸由上皮樣形態(tài)轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)型紡錘形態(tài)，進(jìn)而獲得化學(xué)特性，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞與繼發(fā)腫瘤的形成，最終對(duì)腫瘤進(jìn)展造成阻礙[7]。因此在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中能夠直接賦予腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲特性，進(jìn)而導(dǎo)致干細(xì)胞特性增加，根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺癌細(xì)胞中的SOX2、CD44、OCT4、CD133級(jí)NANOG等干性指標(biāo)表達(dá)增加后，會(huì)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞干性增加，使肺癌轉(zhuǎn)移可能性增加。

Snail作為一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子會(huì)直接參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)過(guò)程，其表達(dá)可直接影響腫瘤分級(jí)與多種腫瘤淋巴結(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，在臨床上可作為轉(zhuǎn)移性癌癥預(yù)后重要指標(biāo)，當(dāng)體內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)后均可導(dǎo)致鋅指轉(zhuǎn)錄因子被激活，進(jìn)而影響腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[8]。而Slug作為調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化基因表達(dá)的一種轉(zhuǎn)錄因子，不僅可對(duì)傷口愈合起到明顯作用，還可對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成直接影響[9]。通過(guò)肺癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)后，可使Snail與Slug蛋白水平與基因水平均得到提高，通過(guò)對(duì)肺癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的促進(jìn)作用，使得肺癌轉(zhuǎn)移情況發(fā)生。

3 結(jié)論

綜上所述，在肺癌發(fā)展多個(gè)階段中間充質(zhì)干細(xì)胞均能夠起到重要作用，但目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于兩者之間的關(guān)系尚未明確，且存在較大爭(zhēng)議，其主要爭(zhēng)議則與宿主免疫狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞差異性等多種因素有關(guān)[10-12]。在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與癌癥轉(zhuǎn)移可同時(shí)涉及多個(gè)步驟，其進(jìn)展往往也會(huì)受到細(xì)胞因子與趨化因子的雙重影響，隨著醫(yī)學(xué)界關(guān)注熱度的不斷升高，許多相關(guān)研究也在進(jìn)行，但目前仍然無(wú)法完全明確微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的關(guān)系，需通過(guò)更多研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。而對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞與肺癌關(guān)系的相關(guān)研究，可對(duì)于肺癌臨床治療方向提供參考依據(jù)[13-15]。