EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

肖云霞，張獻(xiàn)全(通訊作者，蔣明東

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶；2.重慶市第九人民醫(yī)院，重慶）

0 引言

肺癌仍然是全世界癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率的主要原因[1]。它分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），最常見(jiàn)的類(lèi)型是NSCLC，約占所有肺癌的85%[2]。由于NSCLC早期很難診斷，臨床確診時(shí)多為中晚期，失去了最佳根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，故而化療是治療中晚期NSCLC的主要措施，鉑類(lèi)藥物是基本化療藥物，可以抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，但化療藥物不能夠區(qū)分正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，故對(duì)患者機(jī)體功能損傷較大、副作用較多。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活突變被認(rèn)為是NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)因素，是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前具有EGFR突變的NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是第一代至第三代EGFRTKIs：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼。然而，盡管多數(shù)NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI敏感的EGFR突變顯示出對(duì)EGFR-TKI治療的明顯反應(yīng)，但他們?cè)谥委?-14個(gè)月后都會(huì)不可避免的對(duì)這些藥物產(chǎn)生了耐藥性[3]，故而探索相關(guān)耐藥機(jī)制及預(yù)防和延緩耐藥發(fā)生的相關(guān)研究越來(lái)越多，化療和EGFR-TKIs具有協(xié)同作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化，從而延緩耐藥的發(fā)生[4]，由于缺乏患者選擇，早期的研究未能顯示出對(duì)生存的益處，但最近對(duì)EGFR突變患者的臨床研究顯示出有希望的結(jié)果。

1 表皮生長(zhǎng)因子通路抑制劑概述

EGFR是一種跨膜受體酪氨酸激酶 ，該區(qū)域的激活即磷酸化對(duì)癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)的相關(guān)信號(hào)傳遞具有重要意義。NSCLC的EGFR基因酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的激活突變（如外顯子19缺失或外顯子21的L858R點(diǎn)突變）于2004年首次報(bào)道，在西方和亞洲分別有10%-20%和30%-40%的非小細(xì)胞肺癌患者中被發(fā)現(xiàn)[5]。該通路代表藥物為 EGFR-TKIs，如第一代可逆抑制劑吉非替尼、厄洛替尼，第二代不可逆抑制劑阿法替尼、達(dá)可替尼，第三代抑制劑奧西替尼。

1.1 第一代EGFR-TKIs

1.1.1 作用機(jī)制

通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的EGFR催化區(qū)域的鎂-三磷酸腺苷（Mg-ATP）結(jié)合位點(diǎn)，選擇性抑制EGFR活性，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細(xì)胞血管的形成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.1.2 耐藥機(jī)制

目前比較認(rèn)同的是繼發(fā)突變學(xué)說(shuō)，EGFR基因外顯子20或著外顯子19在治療過(guò)程中出現(xiàn)二次突變，導(dǎo)致EGFR T790M突變[6,7]，以及c-MET 的擴(kuò)增[8]。

1.2 第二代EGFR-TKIs

1.2.1 作用機(jī)制

以共價(jià)鍵結(jié)合于EGFR、HER2和HER4的激酶結(jié)構(gòu)域，不可逆地抑制這些激酶自磷酸化，下調(diào)ErbB信號(hào)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.2.2 耐藥機(jī)制

與第一代EGFR-TKIs耐藥機(jī)制相似，大部分為EGFR T790M突變導(dǎo)致耐藥，盡管第二代EGFR-TKIs在臨床前研究中對(duì)EGFR T790M突變腫瘤細(xì)胞有抑制作用，但在克服EGFR T790M突變的耐藥時(shí)仍然顯得無(wú)力，第一是其對(duì)EGFR突變的選擇性不強(qiáng)，第二可能是與野生型EGFR抑制有關(guān)的劑量限制性毒性導(dǎo)致的結(jié)果[9]。

1.3 第三代EGFR-TKIs

1.3.1 作用機(jī)制

奧希替尼是一種不可逆的T790M突變體特異性EGFRTKI，對(duì)野生型EGFR幾乎沒(méi)有抑制活性，被開(kāi)發(fā)用于克服T790M介導(dǎo)的對(duì)第一代或第二代EGFR-TKIs的獲得性抗性[10]。通過(guò)與EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合域的半胱氨酸-797殘基不可逆共價(jià)結(jié)合以抑制EGFR的活性[11]。奧希替尼EGFR野生型細(xì)胞中，有可能其活性蛋白結(jié)構(gòu)處于封閉狀態(tài)使得奧希替尼無(wú)法與之結(jié)合[12]，從而降低了藥物對(duì)野生型細(xì)胞的影響。

1.3.2 耐藥機(jī)制

主 要 的 耐 藥 機(jī) 制 包 括EGFR突 變（C797S、L718Q、G796D、G724S、L798I、L718V），旁路途徑的激活（c-MET突變及擴(kuò)增、HER-2突變、FGFR3-TACC3融合基因），下游信號(hào)通路異常，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化[13]。

2 一代/二代EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療非選擇性NSCLC

2.1 同時(shí)結(jié)合

INTCAI-1[14]是一項(xiàng)隨機(jī)三期雙盲實(shí)驗(yàn)，納入未接受化療的不可切除的III或IV期NSCLC患者，所有患者接受6個(gè)周期的化療（順鉑80mg/m2，第1天；吉西他濱1250mg/m2，第1天和第8天），加上吉非替尼500mg/d、吉非替尼250 mg/d或安慰劑，中位生存時(shí)間分別為9.9、9.9和10.9個(gè)月（P=0.4560）。中位進(jìn)展時(shí)間分別為5.5、5.8和6.0個(gè)月（P=0.7633）。有效率分別為49.7%、50.3%和44.8%，吉非替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療未接受化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效沒(méi)有吉西他濱和順鉑單獨(dú)治療的效果好。INTACT-2[15]也顯示了相似的結(jié)果。Gatzemeier、TRIBUT[16,17]這2項(xiàng)隨機(jī)3期實(shí)驗(yàn)評(píng)估厄洛替尼聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）對(duì)比化療一線治療晚期NSCLC的療效，結(jié)果提示厄洛替尼聯(lián)合化療并無(wú)獲益。CALGB 30406[18]實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)2期研究，評(píng)估厄洛替尼單獨(dú)或聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）治療從不或輕度吸煙的晚期腺癌肺癌的療效，結(jié)果顯示：PFS兩組相似(5.0月v6.6月；P=0.1988)，通過(guò)對(duì)EGFR突變分析，提示EGFR突變明確的患者可能受益。上述研究均未能證明EGFR-TKIs聯(lián)合化療對(duì)未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者的臨床受益，原因可能是這些研究納入的患者沒(méi)有選擇EGFR突變狀態(tài)；有可能每一種藥物都在對(duì)抗易感的腫瘤細(xì)胞亞群，從而使這種作用是多余的而不是附加的，或者一種藥物導(dǎo)致失去對(duì)另一種藥物的功能至關(guān)重要的中間分子，從而產(chǎn)生拮抗作用。

2.2 序貫結(jié)合

FASTACT和FASTACT-2[19,20]對(duì)未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行了化療序貫EGFR-TKI的研究。FASTACT是一項(xiàng)隨機(jī)2期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示厄洛替尼聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療PFS明顯提高，為進(jìn)一步驗(yàn)證FASTACT結(jié)果，進(jìn)行了FASTACT2研究，是一項(xiàng)隨機(jī)3期實(shí)驗(yàn)，該研究納入未經(jīng)治療的IIIb/IV期NSCLC，隨機(jī)分配接受6個(gè)周期吉西他濱（第1天和第8天靜脈注射1250毫克/平方米）加鉑（卡鉑5×曲線下面積，或順鉑75毫克/平方米第1天靜脈注射）和第15-28天序貫厄洛替尼（150毫克/天），結(jié)果顯示化療加厄洛替尼與化療加安慰劑組明顯延長(zhǎng)了PFS(中位PFS 7.6個(gè)月vs6.0個(gè)月)、OS（中位OS 18.3個(gè)月vs15.2個(gè)月），EGFR基因突變激活的患者治療明顯獲益(中位PFS 16.8個(gè)月 vs 6.9個(gè)月，中位OS 31.4個(gè)月 vs 20.6個(gè)月),而在EGFR野生型患者中，沒(méi)有觀察到差異。

3 第一代/二代EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療EGFR突變的NSCLC

3.1 同時(shí)結(jié)合

NEJ005[21]是首個(gè)對(duì)EGFR突變患者進(jìn)行EGFR-TKIs聯(lián)合化療的隨機(jī)研究，納入80名未經(jīng)治療的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌伴敏感EGFR突變患者，結(jié)果顯示，同步聯(lián)合方案組與序貫交替方案相比， OS明顯更長(zhǎng)（43.3個(gè)月和30.7個(gè)月P=0.018），PFS數(shù) 值 更 好（18.3個(gè) 月vs15.3個(gè) 月[HR]0.71 [0.42-1.20],P=0.20).），這項(xiàng)研究最新的分析已經(jīng)證實(shí)，與單藥治療相比，一線聯(lián)合治療可改善PFS，尤其是同時(shí)結(jié)合案[22]。Ying等[23]一項(xiàng)多中心隨機(jī)2期實(shí)驗(yàn)評(píng)估了吉非替尼+培美曲塞對(duì)比吉非替尼治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的非鱗非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果示P+G較單獨(dú)使用吉非替尼改善PFS（15.8個(gè)月vs10.9個(gè)月），這種組合可能為EGFR突變陽(yáng)性患者提供新的治療方案。 在NEJ005試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了隨機(jī)III期研究NEJ009[24]，評(píng)估吉非替尼+卡鉑/培美曲塞與吉非替尼單獨(dú)用藥的情況，研究的結(jié)果顯示，與吉非替尼單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療的PFS（20.9個(gè)月vs 11.9個(gè)月）和OS（52.2個(gè)月vs 38.8個(gè)月）更長(zhǎng)，有效率（84%vs 67.4%）更高。Noronha等[25]納入IIIB/IV期EGFR陽(yáng)性的NSCLC，與單純吉非替尼組相比，使用的吉非替尼+培美曲塞/卡鉑方案顯著延長(zhǎng)EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌PFS、OS[估計(jì)中位OS值（未達(dá)到vs 17個(gè)月）、中位PFS （16個(gè)月vs 8個(gè)月）]，聯(lián)合組18個(gè)月OS率估計(jì)為74.3%，而單藥組為48.7%，聯(lián)合組更易發(fā)生臨床上嚴(yán)重的毒性反應(yīng)（50.6% vs 25.3%）。

吉非替尼+培美曲塞/卡鉑聯(lián)合治療已是含EGFR突變NSCLC的一種新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。以上研究表明，EGFR-TKI一線聯(lián)合化療（同時(shí)結(jié)合）對(duì)EGFR突變的NSCLC患者有良好的療效和生存率。嚴(yán)重不良事件（AEs）更常發(fā)生于聯(lián)合治療組，尤其是血液學(xué)AEs，但臨床上可控制。

3.2 序貫治療

Yoshimura等[26]是一項(xiàng)單臂II期實(shí)驗(yàn)，評(píng)估了培美曲塞和吉非替尼序貫聯(lián)合作為一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效，聯(lián)合方案顯示高ORR（85%），長(zhǎng)PFS（18個(gè)月）和OS（32個(gè)月），具有可接受的毒性。Chaolun等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)2期實(shí)驗(yàn)，評(píng)估吉非替尼+培美曲塞序貫聯(lián)合對(duì)比吉非替尼一線治療EGFR突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，結(jié)果顯示：聯(lián)合方案顯示了更高的ORR（80.00%vs73.33%）和DCR（97.83 %vs86.67%），更長(zhǎng)的中位PFS（18個(gè)月vs14個(gè)月）和可接受的毒性。Wen[28]等回顧性評(píng)估EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）序貫聯(lián)合化療（多西他賽+順鉑）對(duì)比單獨(dú)化療和單獨(dú)EGFR-TKIs一線治療EGFR突變的晚期NSCLC，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合組，EGFRTKI組和化療組相比顯著延長(zhǎng)PFS（中位PFS 20.5個(gè)月vs16個(gè)月vs12個(gè)月），針對(duì)OS，聯(lián)合組與EGFR-TKIs對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與化療組對(duì)比，顯著延長(zhǎng)(中位OS 36個(gè)月vs18個(gè)月)，聯(lián)合組有更多的毒性，但臨床上可管理。Yan[29]等回顧性分析了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼)聯(lián)合含鉑化療（卡鉑/順鉑+紫杉醇/多西他賽、培美曲塞/吉西他濱）或者EGFR-TKIs單藥治療低豐度的EGFR突變的晚期NSCLC，結(jié)果顯示：在不同組別中ORR無(wú)顯著差異，而聯(lián)合治療組中位PFS（7.9個(gè)月vs5.9個(gè)月）和中位OS（25.8個(gè)月vs19.8個(gè)月）明顯長(zhǎng)于單一治療組。Han等[30]進(jìn)行了三臂隨機(jī)II期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果示培美曲塞加卡鉑序貫聯(lián)合吉非替尼對(duì)比單獨(dú)化療或單用吉非替尼對(duì)敏感的EGFR突變型肺腺癌患者提供更長(zhǎng)的PFS。

4 第三代EGFR-TKIs聯(lián)合化療

奧西替尼聯(lián)合化療治療的研究目前僅有一些病例報(bào)道[31,32]，Hirakawa等[29]交替使用奧希替尼+卡鉑+伊立替康以控制兩種不同的腫瘤類(lèi)型（右胸膜播散和右膈附近胸膜腫瘤），Yoshida等[30]采用奧西米替尼聯(lián)合化療分別控制顱內(nèi)外疾病，在這些病例中，奧希替尼和化療結(jié)合，導(dǎo)致了對(duì)該病的控制。一項(xiàng)1期臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估奧西米替尼與順鉑/卡鉑和依托泊苷（NCT 03567642）聯(lián)合治療伴有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1基因（RB1）和TP53改變的轉(zhuǎn)移性EGFR陽(yáng)性肺癌的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。2019年7月FLUARA2實(shí)驗(yàn)開(kāi)始招募，這是一項(xiàng)奧希替尼聯(lián)合或不聯(lián)合鉑培美曲塞化療作為EGFR突變的晚期NSCLC患者一線治療的III期、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)研究。

5 結(jié)論與展望

EGFR-TKI聯(lián)合化療能顯著延緩EGFR-TKI耐藥的發(fā)生且安全性可控。第三代EGFR-TKI抑制劑奧西替尼聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性正在研究當(dāng)中，由于奧西替尼的血小板減少及肺炎的發(fā)生比吉非替尼高，故而它的聯(lián)合治療安全性可能比吉非替尼聯(lián)合化療的低，值得進(jìn)一步研究。EGFR-TKI耐藥不可避免，面對(duì)臨床需求，第四代EGFR-TKI正在臨床研究中，作用機(jī)制是通過(guò)與酶分子中的別構(gòu)部位結(jié)合，使酪氨酸激酶分子構(gòu)象改變從而抑制酶促反應(yīng)，這與前面三代藥物的作用機(jī)制存在差異，期待更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證該藥的安全性和有效性；以及仍需積極探索EGFR-TKI與其他聯(lián)合治療方案的有效性和安全性。