乳腺癌相關多原發癌的研究進展

許陶，田甜

（重慶醫科大學附屬永川醫院乳甲疝血管科，重慶）

0 引言

乳腺癌作為高發的女性腫瘤之一，其發病人數逐年上升，在過去十年的數據中，女性高發的前三種惡性腫瘤主要是乳腺癌、肺癌和結直腸癌，這三種癌癥占所有新診斷病例的一半；而其中乳腺癌就占女性全部新發腫瘤的30%[1]。中國和世界人口的粗死亡率分別為8.65‰、6.56‰，按地理區域劃分的死亡率與發病率有具有相似的特點，而隨著乳腺癌人數逐年增加，在城市女性惡性腫瘤患者中其患病人數排名第一[2]。2018年，中國婦女因乳腺癌而死亡的患者約為4.8萬。

隨著對乳腺癌患者系統篩查的加強，從而能夠更早診斷、更好地獲得護理以及治療，乳腺癌患者的死亡率得到了明顯的下降，0～Ⅰ期病人的5 年總生存率可達94%[3]。乳腺癌患者生存期的延長，同時也使得隨之而來的其他癌癥的發病幾率增加。而同一患者其相同或不同器官或組織發生的2個或2個以上的不同的原發癌，我們稱之為多原發癌（multiple primary cancers，MPCs），其診斷標準我們一般按照1932 年Warren 等的MPCs的診斷標準，在臨床工作中，該標準也仍被我們廣泛使用，具體是指：①各個腫瘤其病理結果均為惡性；②腫瘤之間形態及部位各不相同；③應排除其他惡性腫瘤復發和/或轉移的可能。按其前后發病間隔時間分類，間隔時間不足6個月為同時性，反之為異時性[4]。

1 發病率

多原發癌的概念是由近現代外科之父Billroth于1889年第一次提出，自提出以后也陸續引起了人們的關注，而直到20世紀后期，相關報道才逐漸增多，且各方報道的發病率差異較大，這可能與檢查水平的差異與病例的漏檢有關。而有研究表明，多原發癌的好發部位常常在在成對器官比較常見，尤其以乳腺、胃腸道、泌尿道、呼吸道比較常見[5]。一篇最新的Meta分析提出，女性患者在患乳腺癌后，其患第二原發癌的概率較普通人群高17%，而年輕女性的MPCs的患病率還在繼續升高[4]。在另外一項以年齡分組的研究中，≥50歲的乳腺癌患者中，其再原發其他惡性腫瘤的發病率要低于＜50歲的乳腺癌患者[6]，當然也不能排除年輕患者較年老患者其更加重視隨訪復查的原因。而在國外，有報道稱乳腺癌患者再發惡性腫瘤的發生率可能會在0.3%-9%[7]，國內有研究報道乳腺癌MPCs的發病率為2.6%與韓國報道的11.7%有明顯差異，可能與研究對象的失訪與臨床數據的丟失有關，但兩者都明顯提出乳腺癌患者其MPCs最常見的腫瘤分別為甲狀腺癌與婦科系統癌癥[8,9]。而在多原發癌中常見的為雙重癌（同時或先后發生兩個獨立的原發癌），當然也有3個及以上的報道[10]。

2 發病部位及其影響因素

乳腺癌幸存者較之一般人群，他們患MPCs的風險度更大，而MPCs的一個最廣為人所知的發生機制就是“區域癌化”，如今對于相關機制研究的深入，我們對其概念也更加完善，而其機制主要指：在外界的致癌因素下，區域的基因發生異常改變，從而導致相應區域的癌前病變風險增高，而在乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌等中，這種現象已經得到了解釋[11]，其風險增加原因也是多因素的，可能包括遺傳易感性，環境因素，自身因素，內分泌因素，基因與環境的相互作用，相同的生活方式(如吸煙或飲酒過度)，肥胖以及與乳腺癌的各種治療(如放化療）[12]。既往多中心研究發現乳腺癌患者其MPCs的常見部位有乳腺、甲狀腺、肺、子宮內膜、卵巢、腎、骨、非黑色素瘤、淋巴瘤、白血病等[13]。（1）基因和遺傳因素：例如：李-佛美尼綜合癥(Li-Fraumeni syndrome，LFS)就是由于p53抑癌基因的缺失，從而具有多重癌的表現，其常見發病部位就有乳腺、軟骨、胃、腎上腺等部位。PTEN基因的突變可造成Cowden綜合征(Cowden’s syndrome)又稱多發性錯構瘤綜合征，其常合并甲狀腺癌、乳腺癌和子宮內膜癌[14,15]。而與乳腺癌發病相關的易感基因BRCA1/2的突變可能引起卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌發病率的升高，而Her-2不僅可能在乳腺癌中高表達，在胃腸道癌癥中也有高表達[16]。在絕經前(＜45歲)患乳腺癌的婦女患卵巢癌風險更高，因為BRCA1和BRCA2突變通常會在年輕時導致乳腺癌，從而增加這兩種癌癥的風險[4,17,18]。而MPCs的多個病變是否也是由于同一基因突變所致，針對相應的基因進行相應的治療，是否對于多個病灶具有同樣的治療效果，還應當進行針對性的研究。（2）內分泌因素：其中甲狀腺癌風險增加的原因可能是：乳腺癌婦女其癌細胞中存在內源性的鈉碘轉運體，這種轉運體主要見于甲狀腺，碘和甲狀腺激素可分別激活相應的通路而對甲狀腺癌和乳腺癌的發生起到一定的作用[19]。而甲狀腺激素受體的突變會通過兩種方式，分別是catenin通路及激活PI3K促使小鼠甲狀腺癌的形成，甲狀腺激素受體的表達下降及突變在肝癌及乳腺癌中非常常見[20]，而在甲狀腺癌癌細胞中的雌激素（estrogen，ER）、孕激素 (progestogen, PR) 表達也有明顯升高，表明其發生發展受到激素的調控[21]，這些激素的變化都可能與甲狀腺癌的形成具有一定聯系。對于大多數癌癥部位，癌癥風險隨著年齡的增長而降低，但子宮內膜癌除外，絕經后婦女(年齡＞56歲)子宮內膜癌的風險高于絕經前婦女，可能是由于內分泌治療造成的。他莫昔芬的使用不單會增加子宮內膜病變的風險，而且服用他莫昔芬超過2年的患者其患子宮內膜癌的風險還增加了2.3倍[22]。而絕經前和絕經后婦女的口腔和咽部、黑色素瘤和腎臟的患病風險差別不大[17]。（3）放療及化療：臨床工作中，放射治療主要以光子治療為主，而在放療過程中，不僅對腫瘤組織進行照射，同時腫瘤周圍正常組織也會受到大量的照射，Masoud等[23]通過對大鼠肺組織照射，從而對其產生損傷，使癌癥幸存者的原發肺癌的發生率增加。放療總體上影響的多原發癌主要涉及肺癌，食道癌和軟組織肉瘤，這些暴露的部位，因為距離放療輻射區較近，而接受了放療的患者的多原發癌主要涉及甲狀腺、肺、食道及放療區域周圍結締組織，進一步證實這些癌癥的發生可能與放療暴露有關[24,25]，如今質子放射治療快速發展，其獨特的“布拉格峰”特性，使得其質子對腫瘤組織的殺傷性最優先，在照射腫瘤組織前后正常組織所受劑量明顯減少，減輕對腫瘤周圍正常組織的損害，極大減小了MPCs的風險[26]，雖然如今質子技術還在研究階段，但相信其未來發展可以有效降低放療所帶來的MPCs的發生率；化療可能增加血液系統方面的惡性腫瘤的發病率如淋巴瘤、白血病[27]；Shenolikar等[28]進行的研究發現：乳腺癌患者白血病發病率的增加與DNA損傷方案使用的持續時間有關，這些方案包括烷基化劑、抗代謝藥物、鉑類藥物、拓撲異構酶抑制劑。在Wei等[29]的研究表明，化療藥物如蒽環類、阿霉素類、紫杉醇類本身對機體有一定的致癌作用，再加上化療過程中激素的使用對機體免疫力的抑制作用，使人體免疫力下降，使得化療患者較普通人除血液系統腫瘤外其他MPCs的發病率更高，化療藥物在乳腺癌的綜合治療中無法被替代，在臨床工作中應當謹慎使用，避免大劑量使用；年輕患者更易接受放化療，因此對于MPCs風險與放化療的受益應當權衡。（4）自身及環境因素主要是：免疫力下降、精神過度緊張、肥胖、吸煙、飲酒、久坐以及城市工業化、職業、環境污染等都是誘癌因素，而吸煙所致的癌癥除肺癌外，還可能引起乳腺癌，膀胱癌、結腸癌等腫瘤，而吸煙相關的MPCs，在絕對風險上可達35%，其中有研究表明，初發乳腺癌，戒煙以后可以推遲MPCs的患病時間，延長總生存期[30]，而肥胖及酗酒的患者再發癌癥的幾率同樣比普通患者更高，減肥之后上述風險均有明顯的下降[29]，但這些因素的相互作用是否確實導致多原發癌的發生，還應當結合遺傳及第一原發癌治療風險相考慮。

3 診斷

關于MPCs的診斷，各方的依據可能也有不同，但多數學者比較贊同Warren[4]等提出的多原發癌的診斷標準，至今該標準也被廣泛使用。但也有學者強調腫瘤發病部位必須為不同器官或組織，并且一個或一對器官或組織中只應識別出一個腫瘤，除非組織學不同。而對于即便涉及多個部位或器官的血液系統惡性腫瘤及卡波西肉瘤，只能算作一種。而根據是否具有相同病理組織形態，淋巴結是否有區域性轉移并不能完全鑒別是否為原發癌或是轉移癌與復發，一名患者同時或異時發生多個惡性腫瘤，因腫瘤細胞在轉移過程或者在經過針對性治療后，產生變異和/或首發癌其病理表現同樣也可能產生變異，考慮相關變異的可能性，僅僅通過其病理及形態特征來判斷是否為原發癌或轉移癌比較困難。而有最新研究表明，18FDG PET/CT如今在多發腫瘤部位的診斷與鑒別診斷中具有很高價值，而多原發腫瘤在18FDG PET/CT中的表現也有其特點，在與常規的影像學檢查相比更容易發現原發腫瘤，特別是針對遠處轉移與原發腫瘤的診斷[31]。而隨著分子生物學的發展，有研究發現腫瘤患者血液中循環DNA的含量明顯高于普通人群，循環DNA在新腫瘤標志物的領域產生的作用已逐步成為熱點，在腫瘤患者的血液中檢測的DNA突變，光譜結果發現與原發腫瘤相同[32]。而國內研究者認為通過檢測外周血有核細胞DNA損傷程度，從而有利于肺MPCs與轉移癌相鑒別[33]。這些新的發展方向，對于乳腺癌患者MPCs的診斷，也具有重要參考意義。

4 治療與預后

而首發乳腺癌之后的5年內其第二原發癌的發病率都很高，因此，MPCs極易與轉移癌、復發癌相混淆。而由于對MPCs的誤診、漏診，產生錯誤的治療方案及病情評估，因此會給患者的治療帶來不利的影響。而臨床工作中常有將多原發癌誤診為轉移癌和/或復發癌。而有關研究表明，MPCs合理的診斷及治療，其預后比之單一原發癌也不會太差[34]。而MPCs的治療與轉移或復發癌的治療策略是完全不同的，一旦確診為多原發惡性腫瘤，不管其是第二、第三或第四原發癌，都應按照首發癌來治療，針對不同的原發癌以根治性治療為主，其相關治療策略也應按照相關首發癌來制定。如果為同時性MPCs，能同時手術治療則選擇手術，反之，則應該選擇兩者兼顧或以惡性程度較高者為主。若病灶局限或單一，則應當盡量全部完整切除癌灶。若無法切除，則應考慮其他相應的全身治療：如免疫化學治療、靶向治療、放療等綜合性治療，當然同樣也應當考慮藥物的毒性作用所帶來的影響，避免藥物的累積效應。在≤5年內，盡管分期較低乳腺癌的MPCs患者所占比例較高，但MPCs患者年齡更大，生存率明顯更差[35]。而對于MPCs 患者其預后與原發腫瘤的個數無關，僅僅與MPCs中惡性程度最高的腫瘤有關。即便有多個原發癌，也可能比單一乳腺癌患者復發或轉移總生存期長。而對于同時性與異時性的MPCs，兩者預后顯著不同，有報道稱10年生存率前者可達40.1%，后者為75.2%，異時性MPCs患者其各個原發癌間隔時間越長，預后越好，其中間隔1年內的MPCs預后最差，而間隔5年以上，其預后最好[36]。MPCSs患者的個體化差異較大，具體情況應當根據患者實際情況及個體因素考慮，綜合考慮患者腫瘤分期分化，進展程度，選擇有效的治療手段，而其預后也與患者的年齡、腫瘤間隔時間、病灶的部位及腫瘤分期、腫瘤進展速度、治療情況等多因素相關。

5 小結

隨著乳腺癌診斷治療技術的不斷提高，患者的存活時間更久，同時并發MPCs的幾率增加。雖然一些治療因素可能會帶來患第二原發腫瘤的風險，但也沒有證據表明需要改變治療方案。而隨著社會科技的進步，新治療技術的升級，通過精準治療，從而減少在癌癥治療中所帶來的副作用。而在生活中，通過改善自身不良的飲食作息習慣，戒煙限酒，合理運動，提高自身免疫力，對于減少乳腺癌生存者患多原發癌的風險也是具有積極作用的。在診斷過程中，對于一個腫瘤無法解釋的情況，我們也應當考慮合并其他原發癌的可能性。特別是作為乳腺癌患者，其是MPCs的高危因素，不單單需關注乳腺癌本身的復發及轉移，還應該主動關注再發其他惡性腫瘤的可能性。而在我國國內，啟動了針對農村女性的“兩癌”篩查項目，盡早診斷出MPCs，從而能夠早治療，延長了患者的生存期。如今美國國立綜合癌癥網絡與美國癌癥協會網站也會定期更新關于第二原發癌的篩查、危險因素、治療及預防的指南及共識，通過提出相應的，更加完善的，針對乳腺癌相關多原發癌的診療規范，讓乳腺癌患者提高對多原發癌的認識，讓其能夠盡早篩查，診斷，治療，從而提高生存率，對減輕國家經濟負擔具有重要作用。