肝細胞癌合并門靜脈癌栓的治療進展

彭星星，劉作金通訊作者)

（重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶）

0 引言

肝癌是全球第六大最常診斷的癌癥和第四大癌癥死亡原因[1]，在我國，其發病率居惡性腫瘤第四位，病死率居惡性腫瘤第三位[2]。世界范圍內，原發性肝癌包括肝細胞癌（HCC）（75%-85%）、肝內膽管癌（10%-15%）和其他類型。肝癌細胞極易經門靜脈系統肝內播散，形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），門靜脈癌栓是HCC患者常見并發癥之一，常提示病情進展、治療困難、預后差。肝細胞癌伴PVTT的發生率為44%～62.2%，中位生存期僅為2.7個月[3]。然而，目前國際上對肝細胞癌合并PVTT的治療存在較大的爭議。歐美國家推薦口服分子靶向藥物如索拉非尼（sorafenib）和侖伐替尼（lenvatinib）作為一線治療藥物和方法[4]，對此，包括我國在內的亞太地區學者尚存不同意見，推薦以手術為主的多學科綜合治療[5]。目前，針對肝細胞癌合并PVTT的治療方式很多，筆者結合目前關于肝細胞癌合并PVTT治療的最新研究作一綜述，旨在為臨床治療提供參考依據。

1 肝細胞癌合并門靜脈癌栓的診斷及分型

PVTT的診斷首先需建立在肝細胞癌診斷的基礎上，若肝細胞癌診斷明確，增強CT出現以下PVTT的影像學表現：各期門靜脈內可見實性占位性病變，動脈期可見強化，門脈期可見充盈缺損，即可確診肝細胞癌合并PVTT。臨床上，PVTT應與門靜脈血栓相鑒別，鑒別要點如下[6]：（1）門靜脈血栓常常繼發于嚴重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統的手術史；（2）影像學上門靜脈血栓在動脈期無強化；（3）經抗凝治療后門靜脈血栓部分可消退或好轉。

PVTT侵及的部位、范圍與患者預后密切相關，PVTT分型是確定合適治療方案的關鍵。目前，PVTT的分型主要有日本學者提出的VP分型[7]和我國學者提出的程氏分型[8]。日本VP分型具體為：VP1型：PVTT侵犯二級門靜脈分支的遠端；VP2型：PVTT侵犯二級分支；VP3型：PVTT侵犯一級分支；VP4 型：PVTT侵犯門靜脈主干或同時侵犯門靜脈左、右支或腸系膜上靜脈。程氏分型依據PVTT侵及門靜脈范圍分為：Ⅰ0型：術后病理學診斷微血管癌栓；Ⅰ型：PVTT侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型：PVTT 侵犯門靜脈的左支或右支；Ⅲ型：PVTT侵犯門靜脈主干；Ⅳ型：PVTT侵犯腸系膜上靜脈。根據目前文獻報道[9]，相較日本VP分型，程氏分型更適用于我國肝細胞癌合并PVTT患者的病情評估、治療選擇及預后判斷。

2 治療方案

2.1 手術治療

目前，在我國，手術切除是肝細胞癌合并PVTTⅠ型和Ⅱ型患者的首選并且有可能獲得根治的方法[5]。最新我國相關專家共識中推薦[5]：肝功能 Child-Pugh A 級、原發病灶可切除、 PVTTⅠ/Ⅱ型、ECOG PS 0～1分的病人首選手術切除；對于PVTT Ⅲ型病人，若原發病灶可切除，也可根據情況選擇手術治療。常用的手術切除方法如下[10-12]：（1）肝段切除術：肝細胞癌局限于某一肝段，門靜脈段支PVTT可同時切除，適用于Ⅰ型和Ⅱ型部分PVTT患者；（2）半肝切除術：肝細胞癌位于肝左葉或右葉，PVTT可在同一個半肝切除，適用于部分Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者；（3）肝切除加門靜脈癌栓取出術：PVTT可延伸至左、右門靜脈分支或主門靜脈，適用于III型PVTT患者；（4）門靜脈切除重建：PVTT侵犯門靜脈主干壁，難以切除，可行門靜脈重建，適用于部分III型PVTT患者。

術后腫瘤復發是肝細胞癌合并PVTT患者術后死亡的重要原因，因此降低術后復發率對肝細胞癌合并PVTT的治療十分重要。目前，降低肝細胞癌合并PVTT患者術后復發率、延長生存時間的措施主要有術前放療、術后輔助TACE、術后門靜脈DDS泵（drug delivery system）化療以及術后肝動脈化療。術前放療可實現PVTT降期，在降低術后腫瘤復發率同時不增加手術風險及術后肝功能衰竭的發生率[13,14]。Wei等[15]報道了一項包含164例肝細胞癌合并PVTT患者的隨機、開放、多中心對照研究，其中術前放療聯合外科手術治療組（n=82）其6、12、18、24個月的總生存率分別為89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，明顯高于單純外科手術組（n=82）的81.7%、43.1%、16.7%、9.4%（P＜0.001）。Ye等[16]報道了 一項包含338例肝細胞癌合并PVTT的回顧性研究，其中外科手術聯合術后TACE組（n=87）中位生存時間為15.1個月，顯著高于保守治療組（n=75）、TACE組（n=86）和外科手術組（n=90）組的3.8、7和8.2個月。外科手術聯合術后TACE組的1、2、3年生存率分別為49% 、37% 、19%，明顯優于其他治療組（P＜0.05）。此外，術后口服靶向藥物、術后輔助性全身放化療可能有助于降低復查率，但目前尚缺乏高級別循證醫學證據支持。

2.2 介入治療

TACE是不可手術切除的肝細胞癌首選姑息治療方法。過去，肝細胞癌合并PVTT被認為是TACE的相對禁忌癥，因為可能導致肝功能衰竭。盡管如此，越來越多的研究[17,18]表明，對于肝功能尚可且肝門區已經形成門靜脈側枝循環的PVTT患者，TACE是安全的。目前TACE主要適合于原發灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ型、肝功能為 Child-Pugh A級的病人，肝功能為Child-Pugh B 級或 PVTT Ⅲ/Ⅳ型的病人應慎用TACE治療[5]。Niu等[19]一項研究顯示，與保守治療組相比，TACE組PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型患者的中位生存時間分別為19.0個月和4.0個月，11.0個月和1.43個月，7.1個月和1.3個月，4.0個月和1.0個月（P＜0.01）。Leng等[20]一項研究顯示，TACE可改善肝細胞癌合并PVTT患者的1年生存率。Ye等[21]報道了一項包括 418例肝細胞癌合并PVTT Ⅲ型患者的回顧性研究，其中TACE組(n=307)的3、6、12、24個月的累積生存率分別為94.1% 、85.9% 、51.5% 、0，明顯優于手術治療組(n=54) 、索拉非尼組(n=15) 和支持治療組 (n=42)的療效(P＜0.0001) 。所以，對于PVTT Ⅲ型患者，若肝功能尚可，建議其優先考慮介入治療。但是，由于門靜脈尚可為肝細胞癌提供少許血供，TACE并不能完全使腫瘤缺血壞死，因此建議TACE應與其他治療方式聯合應用。

2.3 放射治療

2.3.1 外放射治療

過去，由于放療容易導致肝臟不可逆性損害，所以放療很少應用于肝癌患者。然而，肝癌細胞的放射敏感性為肝細胞癌的放射治療提供了理論依據。隨著放療技術的發展，包括三維適形放療（3DCRT）、調強放療（IMRT）和立體定向放療（SBRT）放療，它們在提高靶區劑量的同時可以最大限度的保護正常肝臟組織，使得放療成為肝細胞癌合并PVTT患者的有效治療手段[22,23]。Su等[24]報道了一項包含323例肝細胞癌合并PVTT患者的回顧性研究，其中II型PVTT患者中，3DCRT組1、2和3年總生存率分別為52%、35%和11%，肝切除組分別為55%、42%和25%（P=0.612）；III型PVTT患者中，3DCRT組1、2和3年的總生存率分別為16%、3%和0%，肝切除組分別為11%、0%和0%（P=0.041），提示3DCRT在II/III型PVTT患者中的療效不亞于手術治療。據文獻報道[25]，對于肝細胞癌合并PVTT患者，其不同放療方式的療效并無明顯差異。現臨床上多采用3DCRT與TACE聯合治療，其療效優于單獨放療或TACE，并建議兩者治療間隔時間在1個月之內[26]。綜上所述，對于原發病灶不可切除、肝功能良好的各類型PVTT患者均可考慮外放射治療。

2.3.2 內放射治療

國內目前常用的內放射治療是I125 粒子植入。文獻[27,28]報道門靜脈I125 粒子植入聯合TACE治療肝細胞癌合并PVTT患者，其療效優于單獨TACE。I125 粒子植入可聯合門靜脈支架置入術治療門靜脈主干癌栓[29]，在提高患者存活率的同時，降低了支架再狹窄率。釔-90（Y90）微球放射性栓塞，又稱為經肝動脈放療性栓塞（transarterial arterial radioembolization，TARE），是一種新型的內放射治療技術。它通過放療殺死腫瘤細胞的同時，可以栓塞腫瘤血管，是治療肝細胞癌合并PVTT的一種安全有效的治療方法[30]。該項技術目前在我國香港和臺灣已進行使用，大陸尚未開展。總的來說，內放射治療為肝細胞癌合并PVTT患者提供了一種新的治療選擇，但是，其目前面臨的問題之一在于尚無內放射治療的統一劑量標準。

2.4 靶向治療

目前索拉非尼[31]及侖伐替尼[32]是公認可延長晚期肝細胞癌生存期的分子靶向藥物，可作為肝細胞癌合并PVTT患者的基本藥物并可與其他治療方法如TACE、手術等聯用。Zhang等[33]一項研究表明，對于肝細胞癌合并PVTT患者，索拉非尼聯合TACE較單純TACE可顯著增加患者6、12個月生存率，其不良反應較TACE更小。瑞戈非尼可用于索拉非尼或侖伐替尼治療無效的二線治療[34]。此外，國產分子靶向藥物阿帕替尼也證實對肝細胞癌合并PVTT患者有一定療效，但在其使用過程中需警惕不良反應發生[35]。

2.5 化療

目前，越來越多文獻報道晚期肝癌患者（含PVTT病人）可以從含奧沙利鉑的全身化療方案中受益。Qin等[36]報道了一項包含371例不適合行手術切除和局部治療晚期肝細胞癌患者（含PVTT病人）的隨機對照研究，其中FOLFOX4（含奧沙利鉑，n=184）方案化療組的中位無進展生存期為2.93個月，高于含阿霉素方案化療組（n=187）的1.77個月（P＜0.001）。與全身化療相比，肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）通過插管行肝動脈局部灌注化療，化療藥物包括鉑類和氟尿嘧啶等[37, 38]，可以將化療藥物更有效地作用于腫瘤，延長晚期肝細胞癌合并PVTT患者生存期。HAIC與索拉非尼等其他治療聯合時可以取得更好的療效[39]。

2.6 免疫治療

目前，細胞程序性死亡受體-1 ( programmed cell death 1，PD -1) 和細胞程序性死亡受體配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD -L1）通路的免疫檢查點阻斷劑已經成為肝癌免疫治療領域的一大熱點。CheckMate-040和Keynote-224研究[40,41]顯示，納武利尤單抗（Nivolumab ）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用于晚期肝細胞癌二線治療總生存期分別為15.6個月和12.9個月，較瑞戈非尼的10.6個月有顯著提高，現納武利尤單抗和帕博利珠單抗已被美國食品藥品監督管理局(FDA) 批準用于索拉非尼治療失敗的晚期肝細胞癌患者。但是，現免疫單藥用于晚期肝細胞癌一線治療的相關研究宣告失敗，提示聯合治療是肝癌免疫治療面臨的下一問題。

2.7 區域性治療

目前肝細胞癌合并PVTT的區域性治療方法主要包括門靜脈支架置入術、局部消融治療等。門靜脈支架置入術雖不能減少腫瘤負荷，但可使PVTT病人門靜脈再通而降低門靜脈壓力，在減少并發癥發生的同時可為其他治療方法如TACE、放療等爭取機會。局部消融治療主要有無水乙醇注射、激光消融、射頻/微波消融等，可以迅速減少腫瘤負荷并增加門靜脈血流，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內PVTT復發率高等缺點，因此，臨床必須謹慎使用。

3 小結與展望

肝細胞癌合并PVTT患者治療難度大，病死率高，預后差，由于我國肝細胞癌合并PVTT患者在病因、腫瘤生物學行為等方面與西方國家存在差異，因此有必要制定符合我國國情的治療指南。目前對于肝細胞癌合并PVTT的治療尚存在較大爭議，外科手術、TACE、放化療等治療均可在一定程度上改善患者預后，但患者的生存率仍未達到理想水平。綜合看來，聯合治療可以取得更好的療效，多學科綜合治療協作組（MDT）是肝細胞癌合并PVTT治療的必然趨勢。目前，我國關于肝細胞癌合并PVTT治療的專家共識推薦意見循證醫學級別還較低，我們應充分利用我國的病例資源開展更多研究，來開發、驗證更多有效的治療方法。同時，應重視我國中醫藥辨證論治整體治療觀在肝細胞癌合并PVTT中的應用，進一步改善患者癥狀和提高生存質量。