糖皮質激素在腦水腫中的應用價值

李佳，陳衛銀

（成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都）

0 引言

腦水腫是指腦內水分增加、導致腦容積增大的病理現象，是腦組織對各種致病因素的反應。可致顱內高壓，損傷腦組織，嚴重時可因腦疝形成致患者迅速死亡。糖皮質激素（glucocorticoid,GC）是由腎上腺皮質束帶狀細胞合成和分泌的具有強大抗感染、抗毒、抗過敏等作用的激素, 臨床作用廣泛。目前已有不少臨床醫生將GC應用于腦水腫治療。

1 腦水腫的分類與藥物治療

腦水腫是由多種物理損傷、生化改變等因素共同作用而導致的腦組織繼發性病理生理過程。患者主要表現為腦組織內水分增多，腦體積增大，可導致顱內壓增高、腦中線移位等，嚴重時可導致腦疝甚至死亡。根據發生機制及分布特點，國際上將腦水腫分為血管源性腦水腫，細胞毒性腦水腫，間質性腦水腫和滲透壓性腦水腫4種類型，若2種及以上腦水腫同時存在則稱之為混合型腦水腫[1]。其中血管源性腦水腫是腦水腫的最常見類型，見于感染、腦血管病、腦外傷和腫瘤。腦水腫起病急，進展快，是致死致殘的重要原因之一，常需緊急處理。理想的脫水劑應具備的條件是：（1）作用迅速、降壓持久、應用方便;（2）藥物不進入腦細胞內，以免引起顱內壓再度增高，即所謂“反跳”現象;（3）藥物能迅速經腎臟排出而產生良好的利尿作用;（4）無毒性，便于長期、反復、大量應用;（5）對血腦屏障和腦白質有選擇性治療作用的對因藥物[2]。臨床上用于治療腦水腫的藥物主要包括脫水劑、利尿劑、糖皮質激素、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、水通道蛋白4抑制劑、阿片受體拮抗劑及中醫藥等[3]。

2 糖皮質激素的生理藥理效應及作用機理

GC包括皮質酮、可的松和氫化可的松等;經過對天然皮質激素的化學結構進行改造，人工也合成了一些療效好、不良反應少的皮質激素，如潑尼松、地塞米松和氟輕松等.GC有廣泛的生理和藥理效應，包括：（1）糖、蛋白質和脂肪代謝，可升高血糖，促進蛋白質分解，抑制合成，導致負氮平衡;引起腹、面、背、臀部脂肪分布增加，四肢脂肪分解，導致向心性肥胖。（2）多方面抗炎作用，包括阻抑促炎基因級聯反應，激活抗炎基因級聯反應，減少炎癥病灶周圍免疫活性細胞，減輕血管擴張，穩定溶酶體膜，抑制吞噬作用，減輕炎性前列腺素等炎性介質的產生。（3）抗過敏，免疫抑制，抗微生物毒素以及對間葉組織、血液系統、骨骼和中樞神經系統的作用等[4]。其中抗炎作用主要通過與糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結合來實現。GR主要存在于細胞漿中，與GC結合后，能快速進入到細核內，通過多種通路發揮抗炎作用。其主要作用機制包括直接的轉錄過程調節，干擾其它轉錄因子的作用等。是臨床廣泛用于治療各種炎性疾病和抗應激的藥物。

3 糖皮質激素在腦水腫中“正面”應用

GC能夠對血管通透性起作用，因此對患者的腦水腫癥狀有顯著的改善作用，同時能夠減少炎性遞質的形成[5]。既往動物實驗表明GC具有抗炎、減輕腦水腫、保護血腦屏障等作用[6]。

3.1 圍手術期

在2017版腎上腺糖皮質激素圍手術期應用專家共識指出GCs可減輕腦毛細血管通透性，抑制抗利尿激素的分泌，增加腎血流量使腎小球濾過率增加，主要用于血管源性腦水腫，減輕腦水腫程度和緩解顱內高壓癥狀，減緩腦水腫的發展。一般首劑采用大劑量甲潑尼龍30mg/kg，之后以低劑量（20～40mg/24h）維持3～5d后停藥。指南同時指出缺血性和創傷性腦水腫雖有使用GCs的報告，但缺乏實驗結果和循證醫學證據支持，未證實細胞源性腦水腫使用GCs的臨床效應[4]。

3.2 創傷后腦損傷

方俊、姜勇亮[7]等人通過大鼠研究證實GC可以減輕腦水腫，降低創傷后腦組織AQP-4的表達及腦損傷。其作用機制可能與抑制P38、MAKP-1激活、降低下游AQP-4的表達有關。但是GC對腦創傷后P38、MAPK-1及AQP-4表達的調節作用不具有量效關系。高鵬[8]在對50名外傷性腦水腫患者觀察中證實開顱手術后經地塞米松聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療, 能有效改善患者腦水腫和神經功能。郭榮江[9]認為在顱腦外傷的臨床治療中應用GC能夠顯著改善患者的腦水腫狀況, 但患者的血糖水平有一定的上升, 因此在患者的臨床應用治療中GC要酌情使用。

3.3 遲發性腦水腫

向定朝,董吉榮[10]等人對8例顱腦手術后遲發性腦水腫患者研究證實對于嚴重的遲發性腦水腫使用GC治療，也可有效地緩解臨床癥狀，促進患者恢復。這與趙英民[11]研究的結果一致。林茵[12]在回顧分析13例經GC治療的腦出血后遲發性腦水腫患者的臨床資料中發現，使用小劑量GC（5例給予地塞米松10 mg，8例給予甲基強的松龍40 mg或80 mg）對腦出血遲發性腦水腫有明顯的治療作用, 無嚴重不良反應。

3.4 腦瘤相關的血管性水腫

馮榮亮[13]通過對40例伽瑪刀放療后出現腫瘤周圍血管源性腦水腫的腦腫瘤患者進行觀察，認為使用甲基強的松龍后中樞神經系統內產生非特異性免疫抑制作用,組織炎癥及水腫的發生有所緩解;免疫功能經免疫介質發生改變,鞘內Ig G合成下降,腦脊液Ig G寡克隆帶濃度逐漸消失,T淋巴細胞減少;促使血-腦脊液屏障穩定,有害因子及免疫活性細胞無法侵襲中樞神經;脫髓鞘程度降低,傳導功能獲得改善;進一步促使微循環灌注改善局部血流量有所增加;溶酶體膜得以穩定,對神經元具有保護作用。

3.5 結核性腦膜炎

張曉東,李晶超[14]通過對107例結核性腦膜炎患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在對照組基礎上給予GC治療，試驗結果證明GC與四聯抗結核藥物聯合應用有利于促進血腦屏障損傷修復, 減輕腦水腫、減輕腦細胞壞死, 不良反應少.劉杰[15]在臨床上亦得出類似結論，GC與四聯抗結核方案聯合治療老年結核性腦膜炎，可有效彌補四聯抗結核藥物在腦細胞水腫程度及后遺癥方面的不足，進一步改善患者腦脊液微環境，促進患者康復。

3.6 其他

張虎庭,羅賽華[16]等人臨床研究發現神經介入聯合局部使用地塞米松可以減輕病灶局部水腫程度,且臨床試驗表明沒有增加患者肺部感染、糖尿病、消化道出血等并發癥的風險, 且無增加缺血再灌注損傷, 如出血轉化、突破再灌注等的風險。蔡倫[17]在激素沖擊療法治療放射性腦水腫研究中證實甲基強地松龍在對頭痛嘔吐等顱內高壓臨床癥狀的緩解上有明顯優勢。

4 糖皮質激素的“負面”影響

自1954年應用激素于腦血管病以來, 一直爭議很多。臨床和動物實驗持否定態度的不少, 脫水效果有限, 且易引發應激性潰瘍并發大出血, 而且增加感染機會, 還有證據表明，GC有可能加重損傷。GC可影響手術切口的愈合，有水鈉儲留、向心性肥胖、胃潰瘍穿孔、加重活動性出血等副作用[2]。趙英明在臨床使用小劑量GC治療腦出血遲發性腦水腫中,發現部分病例出現發熱、惡心、嘔吐、腹脹、心悸、氣短等不良反應，給予對癥處理(補充電解質、給予降壓、降糖藥物)后電解質、血壓、血糖基本恢復正常,停藥后癥狀消失[11]。也有國外學者認為GC治療缺血性腦卒中或腦出血的效果不顯著[18]。綜合國內外資料, 眾多臨床醫生在激素改善腦水腫及清除氧自由基, 改善腦灌注及神經系統后遺癥和降低病死率等方面意見不統一，考慮到激素的副作用，及腦水腫的多樣治療方案，臨床上使用GC治療腦水腫需更加慎重。

5 小結

GC的臨床應用有如一把“雙刃劍”,一方面可以作為神經系統疾病的輔助治療手段,有效改善疾病預后并降低死亡率;另一方面如過量或長期應用GC,可致多種不良反應和并發癥發生,甚至危及生命。腦水腫作為神經系統常見癥，若不積極處理或治療不當，可導致腦疝等危急重癥。腦水腫的治療方法多樣，激素越來越多的應用于腦水腫的治療，雖然目前一直爭議很多，臨床和動物實驗持否定態度的也不少，但總體研究證明，小劑量、短期使用GC，積極預防并發癥，臨床治療上利大于弊。生命重于一切。我們應嚴格掌握激素使用指征，注意其禁忌癥和不良反應，如類固醇制劑有抑制成纖維細胞生成的作用。故可影響手術切口的愈合。對重癥高血壓病和胃潰瘍或活動性出血者，如病情危重時可短期使用，否則禁止使用[19]。我們應仔細評估患者病情，選擇最合理的治療方案，對患者負責。