HCAG方案聯合中藥治療復發難治性急性髓系白血病35例臨床觀察

張振會，李翠娜，陳磊，尹旭燕，陳偉，劉彥朝，韓聰慧

（1.石家莊平安醫院 血液科，河北 石家莊；2.曲陽縣第二醫院 內科，河北 保定）

0 引言

急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia AML）是一種造血組織的惡性克隆性疾病，伴有PML/RARα、AML1/ETO、CBFβ/MYH11融合基因以及單獨伴有NPM1、CEBPA基因的白血病，對化療相對敏感，總體預后較好；但是對于復發耐藥的急性髓系白血病，部分骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤轉化的AML，治療難以取得緩解，是世界性難題。隨著造血干細胞移植的廣泛開展，單克隆抗體、去甲基化藥物、脂質體化療藥物等應用，白血病的總體緩解率較前明顯提高，但是仍有許多病人因難以緩解、嚴重的合并癥等，造成生存期縮短，疾病相關死亡率增高，危及生命?；仡櫺苑治鑫铱谱?016年4月至2019年6月，采用HCAG方案聯合中藥治療復發難治性急性髓系白血病35例，總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者均符合沈悌，趙永強主編《血液病診斷及療效標準》第4版診斷標準[1]及2011年中華醫學會血液學分會公布的AML（復發/難治性）中國診療指南[2]，均為多次應用蒽環類或蒽醌類、表鬼臼毒素等+阿糖胞苷標準量化療或中大劑量化療2療程以上者，均未取得血液學或骨髓細胞形態學緩解，原始細胞均≥20%?；颊呒凹覍賹ζ渲委煼桨妇硎纠斫?，并簽署治療知情同意書。其中男性16例，女性19例，中位年齡46.5歲（19歲-73歲），其中存在不同程度肺感染者10例，泌尿系感染1例，肛周感染3例，鼻竇炎1例。沿用FAB分型，進行流式細胞術免疫分型、融合基因及染色體核型分析，M1 2例，M2 16例，M4 4例，M5 7例，M6 2例，AML（MDS轉化）4例；AML1-ETO融合基因陽性2例，CBFB-MYH11融合基因陽性1例，FLT3-ITD基因突變陽性3例，C-kit基因陽性2例；染色體：2例t(8，21)，1例t(16,16)，1例47XX +14，3例復雜核型，其余為正常染色體核型。

1.2 排除標準

合并嚴重感染者，合并重度高血壓、糖尿病及肝腎心功能損傷者，存在精神疾患及孕產婦患者，以及不配合治療者。

1.3 治療方法

患者均采用HCAG預激方案化療：高三尖杉酯堿注射液1.2mg/m2，d1-10,阿 糖 胞 苷 注 射 液10mg/m2q12h d1-14/21，鹽酸阿柔比星注射液 12mg/m2d1、3、5、7，重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）200ug/m2d1-21，白細胞計數大于20×109/L時停用G-CSF, 必要時輸注紅細胞、血小板，抗感染及對癥支持治療?；煹?5天復查骨髓，根據骨髓象情況決定是否繼續化療，如骨髓有核細胞增生重度減低或原始細胞＜5%，即停止化療，反之則延長阿糖胞苷化療時間，總療程21天。35例患者中，16例用藥14天，2例用藥18天，其余均用藥21天，等骨髓及外周血象恢復后評價療效。

治療同時口服乾坤生血膠囊（石家莊平安醫院，院內制劑，冀藥制字Z20050760）2.0 一日三次，中藥湯劑，水煎，每日一劑，早晚口服。方藥組成：冬凌草30g、烏骨藤30g、半枝蓮25g、黃藥子15g、龍葵20g、茯苓20g、白術15g、半夏10g、山藥20g、黃芪20g、當歸10g、生地20g、玄參20g、仙鶴草30、等。發熱者加金銀花、連翹、公英、黃芩、黃連等；出血重者加紫草、側柏葉、小薊、茜草等；納差、惡心明顯者，酌加砂仁、焦三仙、石菖蒲、竹茹、厚樸等；合并瘰疬痰核、痞塊者，加貝母、姜黃、瓜蔞、鱉甲、川芎等。

1.4 實驗室檢查

監測血尿便常規、肝腎心功能、電解質、血糖、血脂等，化療前后復查胸部CT、心電圖、B超等檢查。

1.5 療效及不良反應判定標準

參考沈悌，趙永強主編《血液病診斷及療效標準》第4版急性白血病療效標準評價療效：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）、白血病復發，持續完全緩解，長期存活，臨床治愈等。按照WHO藥物毒性反應分度標準進行評價不良反應。

2 結果

2.1 療效評價

觀察患者應用HCAG方案及中藥1療程的效果，總有 效 率 為71.43%，其 中CR者19例（54.29%），PR者6例（17.14%），NR者10例（28.57%），未出現化療相關死亡病例，后續應用常規化療方案鞏固治療。遠期療效：11例患者因自身原因未規律化療導致疾病再次復發，8例患者規范鞏固治療第3-6療程復發，9例患者鞏固化療至今，仍為CR，5例患者行異基因造血干細胞移植。

2.2 不良反應

所有患者均有不同程度惡心、嘔吐，無肝腎心功能損傷，均出現不同程度骨髓抑制?；煹?5天復查骨髓，其中16例患者骨髓提示增生減低，原始細胞波動在1%-8.5%之間；10例患者骨髓提示增生活躍，原始細胞波動在6.5% -23.5%之間；7例患者化療前后骨髓無明顯改變；2例骨髓提示原始細胞較前明顯增多?；熎陂g出現不同程度感染，對癥抗感染治療后均好轉。

3 討論

復發難治性急性髓系白血病總體緩解率低，即使取得緩解，短期內也極易復發，治療上首選異基因造血干細胞移植，限于配型及經濟原因，難以推廣，中、大劑量化療并不能完全提高相應緩解率，預激方案的應用，使白血病的緩解率有了很大提高。日本學者Yamada等[3]于1995年首先應用CAG預激方案治療難治/復發AML，CR率達83%，郝芊萌等采用CHAG預激方案誘導緩解治療36例難治復發AML，CR率達81%，柴俊月等[4]應用改良CAG方案治療成人復發難治性急性髓系白血病的臨床研究，總有效率76.47%，王世宏等[5]運用CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效觀察，AML臨床總有效13例(56.5%)。朱成英等[6]的研究中納入10例復發/難治性AML患者，聯合改良CAG方案化療后，總反應率為80%。故研究安全有效的治療方案是當今選擇的熱點，我院采用HCAG方案聯合中藥治療復發難治性急性髓系白血病35例，療效及安全性較好，無明顯毒副作用。該方案中高三尖杉酯堿是從植物中提取的，作用于G1/G2期的細胞周期特異性藥物，骨髓抑制相對較輕，能夠誘導細胞分化，提高cAMP的含量，抑制糖蛋白合成[7-8]；阿糖胞苷是作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，進入細胞后經胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉化為其活性形式三磷酸阿糖胞苷，干擾S期細胞的DNA復制合成，小劑量阿糖胞苷具有促使白血病細胞分化成熟和抑制惡性克隆生長的雙重作用[9]；沈群等[10]指出小劑量Ara-C隨作用時間的延長, 其細胞凋亡作用甚或細胞毒作用可能更為明顯；阿柔比星為蒽環類化療藥，是細胞周期非特異性藥物，通過干擾DNA，影響DNA螺旋酶，抑制核酸合成，特別是RNA，能使細胞阻滯于G1期和S晚期，在較低濃度時對白血病細胞具有誘導分化作用，對于多藥耐藥細胞有效[11]；G-CSF可以提升其作用；G-CSF通過與體內粒細胞集落刺激因子受體相結合，能夠促進白細胞增殖，誘導細胞分化，動員G0期細胞至S期，增強對化療藥物敏感性[12]，同時縮短粒缺期，減少感染的發生。故采用HCAG多藥聯合誘導方案，適當延長阿糖胞苷用藥時間，能夠增加緩解率，但是對于急性單核細胞白血病，效果相對較差，有待進一步觀察。

急性髓系白血病屬于中醫“急勞”、“血證”、“溫病”、“痰核”、“內傷發熱”等范疇[13]，患者多為急性起病，臨床以發熱、鼻衄、齒衄、面黃、乏力、頭暈、頸部及腹部包塊為主，病重者可見到神昏、尿血、便血等。主要病因是素體稟賦不足或年老體衰，臟器功能不足，復感溫熱毒邪，或情志不暢，肝氣郁結，氣滯血瘀，平素脾胃虛弱，水液運化失常。審其病機，以正氣不足為本，痰毒瘀為標，疾病早期以邪實為主，化療后以本虛為主，恢復期以余毒未清為基本病機，四診合參，辨證論治，隨證加減。張雨凝等[14]在李秀軍辨治白血病經驗中指出白血病為虛實夾雜之證，治療不外乎扶正祛邪。孫靜等[15]指出益氣養陰方可誘導急性白血病細胞HL-60衰老和使細胞阻滯在G2-M期，說明中藥治療白血病有重要意義。我科根據白血病的發病特點及臨床表現，自擬祛毒扶正方加減。方藥中重用冬凌草、烏骨藤、半枝蓮，三者為君藥，清熱解毒、通經活血；黃藥子、龍葵，配合君藥，加強解毒化痰活血之力；茯苓、白術、半夏、山藥為臣藥，健脾和胃益氣，黃芪、當歸補氣養血，為佐治藥，防止君藥偏于解毒，耗損正氣，同時加強補虛之力；患者容易出血，故加用生地、仙鶴草、玄參，以達清熱涼血止血之功。諸藥合用，共湊其效。我院采用中西醫結合治療復發難治性急性髓系白血病，HCAG預激方案能夠誘導細胞緩解，中藥能夠提高化療藥物的敏感性，也能減輕化療的胃腸道反應，提高機體免疫力，減少血制品的輸注，今后仍需進一步擴大樣本量，結合現代醫學檢查，研究并闡明中藥的作用機制，患者取得完全緩解后，盡早行異基因造血干細胞移植，使眾多患者得以康復。