射頻消融術(shù)治療心房顫動術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

胡翔穩(wěn) 張先林

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，癥狀較輕時可影響患者生活質(zhì)量，而癥狀較重時可引起心力衰竭和動脈栓塞，如引發(fā)腦卒中及下肢血管血栓，從而導(dǎo)致患者致殘率和致死率明顯增加[1-2]。射頻消融術(shù)(radio-frequency catheter ablation，RFCA)是目前治療房顫安全系數(shù)較高且被認(rèn)為是現(xiàn)階段遠(yuǎn)期臨床療效較好的方法[2]，主要術(shù)式為環(huán)肺靜脈前庭消融術(shù)[3]。在2009年開始的一項CABANA研究中，共納入2204例陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動患者，按1 ∶1隨機(jī)分組，接受射頻消融或心室率控制及節(jié)律控制的藥物治療。該研究的初步統(tǒng)計結(jié)果顯示，根據(jù)意向性分析原則，兩組患者的主要研究終點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(8.0%/9.2%,HR=0.86，95%CI=0.65～1.15，P=0.3)，主要研究終點的各個組成部分差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。但在次要研究終點方面，導(dǎo)管消融組的全因病死率或心血管事件住院率明顯低于藥物組(51.7%/58.1%，HR=0.83，95%CI=0.74～0.93，P=0.002)，術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率也明顯降低(HR=0.53，95%CI=0.46～0.61，P<0.0001)。房顫的人群基數(shù)患病率為1.5%～2.0%，并且在一定范圍與年齡成正相關(guān)，在小于60歲的人群中，房顫患病率大約只有1%，75～85歲的人群中房顫患病率升至12%，而在超過80歲人群中房顫患病率更是高達(dá)30%。不僅如此，房顫患者總?cè)巳夯鶖?shù)仍在不斷增加，而且發(fā)達(dá)國家房顫的發(fā)病率及患病率比發(fā)展中國家更高，發(fā)達(dá)國家發(fā)病率約為發(fā)展中國家的2倍[4]。由此可以以統(tǒng)計學(xué)方法判定，RFCA是對有臨床癥狀且經(jīng)藥物治療有抵抗現(xiàn)象的房顫患者最優(yōu)治療方案[5]。雖然RFCA技術(shù)在不斷進(jìn)步與完善，但是其術(shù)后復(fù)發(fā)依然在臨床上較為常見。大量研究報道房顫術(shù)后早期復(fù)發(fā)(early recurrence of atrial fibrillation，ERAF)與否是房顫射頻消融術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后的重要預(yù)測因子[6]。因此，臨床診療中尋找較為可靠的預(yù)測消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的各種指標(biāo)，有助于評估消融術(shù)后患者復(fù)發(fā)的個體風(fēng)險以及建立個體化的治療方案。

1 RFCA復(fù)發(fā)及其預(yù)后血液學(xué)監(jiān)測指標(biāo)

房顫RFCA目前最常用的術(shù)式為導(dǎo)管消融術(shù)，該術(shù)式以肺靜脈為干預(yù)靶點。采用環(huán)狀標(biāo)測導(dǎo)管在造影設(shè)備(西門子Artis Zeefloor、Discovery IGS 730或UNIQ FD20等)透視指導(dǎo)下電熱學(xué)物理隔離肺靜脈，或者在三維電解剖標(biāo)測系統(tǒng)指導(dǎo)下行環(huán)肺靜脈射頻消融[7-8]，但由于肺靜脈為平滑肌類型軟組織，在造影光機(jī)下顯影效果較差，且射線會損傷組織。目前依靠計算機(jī)數(shù)字化算法虛擬重建的電解剖三維圖像不能顯現(xiàn)立體變化多樣的肺靜脈走形和左心房立體解剖結(jié)構(gòu)。這種手術(shù)方法中期隨訪的成功率僅為70%～80%，主要并發(fā)癥有肺靜脈術(shù)后瘢痕性狹窄、心包填塞和腦血管意外等。臨床成功率較低和術(shù)后并發(fā)癥可能是由于目的術(shù)野解剖結(jié)構(gòu)的高度變異性所引起。多項臨床研究表明，炎癥反應(yīng)特別是急性炎癥反應(yīng)可能在RFCA術(shù)后的早期復(fù)發(fā)中起到關(guān)鍵作用[9-11]。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，又稱高敏C反應(yīng)蛋白，是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，也是心血管事件危險性的有效預(yù)測因子之一。在RFCA術(shù)后炎癥急性反應(yīng)期，由于可能存在不完整消融區(qū)，來源于肺靜脈途徑的心電活動仍然可以穿越消融區(qū)電隔離線到達(dá)心房，導(dǎo)致來自肺靜脈的房性心律失常。目前的指南一致建議RFCA術(shù)后應(yīng)監(jiān)測至少13周作為成功與否的標(biāo)準(zhǔn)[10]，因為13周后炎癥反應(yīng)引起的纖維化以及瘢痕結(jié)締組織可在消融區(qū)域完全形成，因此，推測在心臟解剖結(jié)構(gòu)上左心房與肺靜脈之間的傳導(dǎo)路徑重新連接是復(fù)發(fā)的主要因素[11]。而hs-CRP通過抑制鈉離子-鈣離子交換體導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載以及補(bǔ)體激活從而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，抑制新生血管形成，減少NO的合成作用[12]，促進(jìn)心房的電生理及解剖重構(gòu)，可使房性心律失常重新形成。組織和細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的雙重作用會導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)水平的變性以及細(xì)胞間質(zhì)纖維化而直接或間接形成解剖學(xué)重構(gòu)及電生理重構(gòu)。炎癥細(xì)胞如白細(xì)胞可以相對準(zhǔn)確地反映機(jī)體的炎癥水平，活化的單核細(xì)胞系統(tǒng)在炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激中扮演了重要角色，活化的單核細(xì)胞及分化成熟的巨噬細(xì)胞可以在分子水平調(diào)節(jié)炎癥的作用途徑及組織學(xué)重構(gòu)[13]，單核細(xì)胞通過糖蛋白識別途徑黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面到達(dá)炎癥反應(yīng)區(qū)域，通過信使分子誘導(dǎo)各種因子(TNF、IL-1、IL-6、TGF-α/β、PEGF)產(chǎn)生。當(dāng)單核細(xì)胞遷徙到組織時會分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q途徑進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)行和基質(zhì)化學(xué)成分改變，進(jìn)而最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖[14]，這種轉(zhuǎn)歸可能是復(fù)發(fā)的一個重要的因素。此外，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)在心肌纖維化過程中起著重要的作用[15-16]。正常代謝過程中，ECM為心肌結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)狀框架，為心肌組織連接提供附著點并參與電生理活動的傳導(dǎo)。在異常代謝過程中，ECM過度增生加重心肌纖維化，ECM主要由人基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水解酶系統(tǒng)降解，因此，MMP水平異常將最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)[17-19]。微纖維相關(guān)蛋白4(microfibrillar-associated protein 4, MFAP4)是細(xì)胞外基質(zhì)的一種亞組成員，能作為配體參與細(xì)胞間識別黏附和細(xì)胞間的生物化學(xué)相互作用，參與彈性纖維的形成，主要是MFAP4與彈性纖維蛋白原，原纖維蛋白原1及2相互纏繞[18-19]。目前認(rèn)為心肌纖維化作為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的一個重要表現(xiàn)，可分離間隔心肌細(xì)胞，破壞心肌電生理學(xué)傳導(dǎo)連續(xù)性，引起心房內(nèi)電信號傳導(dǎo)延遲及傳導(dǎo)路徑異常，導(dǎo)致心房內(nèi)電活動傳導(dǎo)的三維異性增加，發(fā)生傳導(dǎo)范圍及速度不均一，有利于折返途徑的形成和房顫的形成與維持。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者中血漿MFAP4水平顯著升高，而且在持續(xù)性房顫中最顯著。MFAP4是左心房內(nèi)徑的獨立危險因素，血漿MFAP4水平及MFAP4蛋白表達(dá)均與左心房重構(gòu)直接相關(guān)，因此這類因子作為潛在的監(jiān)控指標(biāo)不容忽視。因此監(jiān)測炎癥分子家族及特殊酶譜將來可能成為預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的一個重要的指標(biāo)。未來基因監(jiān)測也可能被納入預(yù)測范圍，這也為血液學(xué)監(jiān)測提供了一個新的研究方向。

2 RFCA復(fù)發(fā)及其預(yù)后物理學(xué)監(jiān)測指標(biāo)

有研究報道，左心耳大小及左心房內(nèi)徑與RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，左心耳體積較大的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性更高。左心耳內(nèi)壁附有豐富的梳狀肌及肌小梁，且肌小梁由多層幾何排列方向不同的肌束構(gòu)成，左心耳越大意味著結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，電信號傳導(dǎo)過程存在著更緩慢的延遲或者更多的折返途徑，使得復(fù)發(fā)的可能大大增加[20]。同理，較大的左心房多存在較嚴(yán)重的細(xì)胞間質(zhì)纖維化，致解剖結(jié)構(gòu)及電生理重構(gòu)，變相加重了心房內(nèi)電信號傳導(dǎo)的難度。此外，心肌損傷后修復(fù)所形成的瘢痕組織也可導(dǎo)致傳導(dǎo)路徑變化多樣，這也是肺靜脈因素之外的另一重要的復(fù)發(fā)原因。在臨床研究中，術(shù)后復(fù)發(fā)組患者的左心房內(nèi)徑及前后徑顯著高于未復(fù)發(fā)組患者[21-22]。由于RFCA主要干預(yù)位置在肺靜脈，因此，肺靜脈結(jié)構(gòu)的變異也會影響術(shù)后復(fù)發(fā)。在一項大數(shù)量臨床跟蹤研究中，僅有不到50%的患者擁有經(jīng)典的肺靜脈結(jié)構(gòu)形態(tài)，即左、右肺上和下靜脈，至少20%的患者還會出現(xiàn)一條副肺靜脈。因此，肺靜脈的變異可以作為術(shù)后預(yù)測復(fù)發(fā)的物理指標(biāo)[23]。

心臟超聲學(xué)檢查因其無創(chuàng)傷、簡便易行的優(yōu)點也可作為術(shù)后評價的指標(biāo)。在對復(fù)發(fā)組患者及未復(fù)發(fā)組患者心臟超聲檢查對比后，復(fù)發(fā)組患者的左室射血分?jǐn)?shù)較未復(fù)發(fā)組明顯降低，該結(jié)果可能是由于解剖及電生理重構(gòu)造成的，房顫患者的心肌組織纖維化及間質(zhì)出現(xiàn)異常膠原沉積[24]，組織學(xué)改變進(jìn)而影響心臟整體形態(tài)，左心結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)物理性及電生理性改變[25]。上述結(jié)果表明，通過心臟超聲監(jiān)測左心指標(biāo)變化可以為術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測提供一個較簡便的途徑。此外，體重也可作為一個簡單且重要的物理學(xué)監(jiān)測指標(biāo)，目前認(rèn)為身體質(zhì)量指數(shù)增高與射頻消融術(shù)后房顫的早期復(fù)發(fā)有相關(guān)性。其機(jī)制為體重增加導(dǎo)致全身血容量增加，左心房和左室舒張末期容量及壓力均增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，釋放出腎上腺素及去甲腎上腺素，導(dǎo)致血壓升高。長期的后負(fù)荷加重會引起心肌結(jié)構(gòu)的電生理重構(gòu)及組織重構(gòu)，左心房肺靜脈間經(jīng)射頻消融物理隔絕的電連接恢復(fù)或產(chǎn)生新的非肺靜脈起源位點的異位灶[26-27]。同血液學(xué)監(jiān)測指標(biāo)類似，物理學(xué)監(jiān)測手段復(fù)雜多樣，單一化指標(biāo)及組合型指標(biāo)數(shù)量眾多，仍需要大量的臨床證據(jù)來論證。

3 小結(jié)

近年來，RFCA在電生理治療中受到越來越多的關(guān)注，尤其在心房顫動的治療中已作為首選。提高RFCA成功率對患者來說至關(guān)重要，但是對術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測更加關(guān)鍵，目前所有監(jiān)測手段均是從結(jié)果水平進(jìn)行，隨著對心房顫動發(fā)生及維持機(jī)制的進(jìn)一步研究，相信在不久的將來，可以在始動水平對心房顫動的復(fù)發(fā)進(jìn)行高效且準(zhǔn)確的預(yù)測。在術(shù)前制定個體化消融策略及風(fēng)險評估，在術(shù)后進(jìn)行個性化監(jiān)測，有望明顯提高此類術(shù)式遠(yuǎn)期成功率并顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，這需要大量的樣本量跟蹤研究和不同消融技術(shù)的進(jìn)步以及豐富的手術(shù)經(jīng)驗作為指導(dǎo)，并且在臨床工作中對高危群體進(jìn)行早期干預(yù)，從而改善預(yù)后，減輕個人及國家醫(yī)療成本。