消融治療在初發局限性前列腺癌中的進展

楊小康，胡自力

(重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，重慶)

0 引言

世界范圍內，前列腺癌是男性第二大惡性腫瘤，死亡率位居第六位，預計2018 年新增127.6 萬例，死亡35.9 萬例[1]。初次確診的前列腺癌患者中絕大多數為局限性前列腺癌，對初發局限性前列腺癌初始治療方案有根治性前列腺切除術、根治性放射治療以及觀察治療三種主流方式。而消融治療作為治療局限性前列腺癌的一種方式，其使用不同的能量方式，如熱能、化學能，對目標區域進行破壞，是近年來適應微創發展趨勢的治療技術。因其相對微創甚至無創的治療手段，提高了患者術后生活質量，正逐漸受到重視。本文擬就消融治療的代表，冷凍療法(Cryosurgery)、高強度聚焦超聲消融(highintensity focused ultrasound ablation，HIFU)及光動力療法(Photodynamic therapy) 三種消融治療方式在初發局限性前列腺癌中的治療進展，包括治療機制、治療方式、治療效果及并發癥等進行綜述，以闡明消融治療在局限性前列腺癌中的地位，尤其是明確其重要性。

1 冷凍療法

1.1 作用機制

冷凍療法具體生物學機制非常復雜，尚未完全理解，可能的機制有降溫破壞、微血管破壞及免疫調控3 種機制。急劇的降溫使得細胞外液形成冰晶，細胞內外滲透壓的變化導致細胞內自由水被吸到細胞外，致使蛋白質變性；進一步下降的溫度使細胞內液形成冰晶而導致細胞膜、細胞器以及細胞骨架的直接破壞；微血管破壞導致微循環障礙以及微血栓的形成進而導致繼發性缺氧及出血性壞死；壞死的細胞將細胞內的物質釋放到細胞外，引發主動的免疫反應[2,3]。一般認為-40℃為冷凍療法的治療閾值，低于此溫度可以保證腫瘤細胞內細胞器及其附屬結構的完全消融溫度[4]。

1.2 治療方式

圍手術期的準備包括術前的灌腸，手術當天靜脈預防使用抗生素，在術后一周口服氟喹諾酮類抗生素進行預防抗感染治療。患者在腰椎或者全身麻醉下取膀胱截石位，先行恥骨上膀胱造瘺留置沖洗管持續溫水沖洗膀胱-前列腺-尿道，以防止黏膜凍傷或黏膜剝脫，且術后行膀胱沖洗可減少膀胱出口梗阻的發生率[5]。向超細針中灌注冷凍劑(通常為氬氣)，快速降溫，這時已經插入組織中的超細針會導致周圍組織細胞外液和細胞內液因溫度的急劇下降(通常可達到-40℃)而形成冰晶，從而導致細胞壞死；之后再通入氦氣以使得凍住的組織緩慢升溫，如此將快速降溫與緩慢升溫相重復2 次至將整個腫瘤消融。

1.3 治療效果

冷凍消融技術至今已為第三代產品，新的冷凍劑氬氣使得安全性得到了保障，同時由于治療方式尤其是高精度經直腸超聲(TRUS) 的應用，治療針不再經尿道而改為經會陰部使得并發癥的發生率大大降低[6]。Long 等[7]一項多中心回顧性研究對975 名局限性前列腺癌并選擇冷凍消融作為初始治療方案的患者，根據D'Amico 危險分層標準將其分為低危、中危、高危三個組，分別人數占25%，34%，和41%，中位隨訪24 個月，治療后PSA 最低值低于1.0 ng/mL 和低于0.5 ng/mL 在三個組分別為76% 和60%，71% 和45% 與61% 和36%；全 體 活 檢 陽 性 率為18%。與根治性放射治療相比較，多項隨機對照實驗[8，9，10]表明二者在總體生存期(overall survival)、疾病特異生存期(Disease specific survival)、無疾病生存期(Disease-free survival) 方面均無明顯差異，但在尿失禁與尿潴留發生率、性功能保留率方面二者尚存在較大爭議[11]。在與根治性手術( 包括開放與機器人輔助)相比較的隨機試驗中，在總體生存期、疾病特異生存期方面，根治性手術顯示出較高優勢[12]。近年來使用局灶消融的冷凍療法在一組最大病例數的回顧性隊列研究中表明，局灶消融患者與全腺消融患者相比腫瘤控制率相當，但在泌尿生殖功能保留方面顯示出較高的優勢[13]。

1.4 并發癥

初次冷凍消融術后常見的并發癥包括陰囊腫脹，陰莖刺痛，以及盆部疼痛，發生率分別為18%，15% 和12%，且絕大部分病人在三個月內能自行恢復。其他并發癥包括組織剝脫(3%)，尿失禁(4%)，尿潴留(2%)以及尿道直腸瘺(0.4%)[14]。術后性功能障礙在不同文獻中有較大差異，一度居高不下，甚至高達100%。包含最大冷凍治療數的數據庫COLD(Cryo On-Line Data) 顯示[15]，在行全腺消融術的1198 名患者中，術后性功能障礙發生率約30%。

2 高強度聚焦超聲

2.1 作用機制

高強度聚焦超聲是將體外發射的超聲波在體內聚焦，利用超聲的物理效應包括熱效應、機械效應、空化效應等，使焦點處組織發生不可逆的凝固性壞死，而對正常組織沒有明顯影響。傳統認為，HIFU 消融腫瘤主要是依靠其熱效應。

2.2 治療方法

現國際占主導地位的是Ablatherm(EDAP TMS，France) 與Sonablate500(Focus Surgery Inc， US)兩種治療機[16]。為使成像更加清晰，兩種不同的設備均為經直腸途徑工作，相比較于經會陰避開了盆骨和恥骨聯合的遮擋，且對于前列腺后方的病灶能更好處理。現二者均可以超聲或者多維MRI 進行實時監測。

2.3 治療效果

HIFU 治療目前仍然缺少與傳統治療方式相比較的隨機對照實驗，也還未被任何指南納入首選治療方法。在所有治療后二次強制活檢的治療中，經HIFU 治療后內周帶和外周帶陽性率分 別 為6.0%-11.5% 和7.7%-10.0%[17-19]。Ganzer 等[16]通 過 單中心回顧性研究，對在1997-2009 年間行HIFU 初始治療的538名局限性前列腺癌患者，平均隨訪8.1 年，發現5 年和10 年無生化復發生存率分別為81% 和61%，其中5 年隨訪中PSA 最低值＜0.2 ng/mL，介于0.21-1 ng/mL 和＞1 ng/mL 分別為91%，67%和27%(P＜0.001)；前列腺癌特異性死亡人數為18 人(3.3%)；27人(5.0%) 發生骨轉移。Thueroff 等[20]通過術前行TURP 切除部分前列腺再行HIFU 消融治療704 名局限性前列腺癌患者，平均隨訪時間為5.1 年，10 年無瘤生存率為99%，10 年無轉移生存率為95%，表明對于體積較大的前列腺消融術前性TURP 術可降低術后并發癥的發生率。Crouzet 等[21]于1997-2009 年間對1002名局限性前列腺癌患者行HIFU 全腺消融，10 年無瘤生存率為97%，10 年無轉移生存率為94%。在與冷凍療法相對比的研究中表明，HIFU 在腫瘤控制率方面稍遜于冷凍療法，而二者在術后并發癥方面無顯著差異[22]。

2.4 并發癥

HIFU 治療后最常見的并發癥為膀胱出口梗阻，不同程度尿失禁和勃起功能障礙，嚴重且少見的有尿道直腸瘺。Ganzer 等[16]的研究中，28.3%術后存在膀胱出口梗阻，尿失禁輕、中、重度分別為13.8%，2.4% 和0.7%，0.7% 發生尿道直腸瘺，在術前仍有性生活人中約25.4%保留了性功能。近年來由于定位技術、活檢準確性的提升，HIFU 已經可以被越來越多用于局灶消融(focal ablation)。局灶消融的本意是保留住未被腫瘤侵犯的前列腺組織，尤其是雙側或單側的神經血管束，從而降低術后常見并發癥的發生率。據目前文獻報道，采用局灶消融的方法術后勃起功能障礙、尿失禁的發生率分為0%到48%和0%到50%[23]。但考慮到各個中心對尿失禁等的定義不盡統一，異質性和有限的病例數可能使得這一數據準確性需要進一步的驗證。

3 光動力療法

3.1 作用機制

光動力療法，是近年來新興的針對腫瘤或者癌前病變，以血管為靶向的治療方法，目前在皮膚科、呼吸內科、消化內科中已得到較廣泛的應用。目前光敏劑絕大部分為卟啉的衍生物，因為卟啉是共軛的(包含多個雙鍵)，可以有效地吸收可見光波長的光，光敏劑受激發可使細胞內線粒體和周圍膜內自由基產生光化學反應，導致局部血管組織損傷，從而起到破壞腫瘤組織尤其是其血管的目的[24]。新出現的光敏劑，5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其酯化形式甲基氨基乙酰丙酸甲酯(MAL)，可更快達到興趣區域的吸收峰，且能夠最大程度吸收特定波長的可見光，使得其應用也越來越廣泛。而針對深藏體內的器官來說，適用于淺表組織的光敏劑可能并不是最佳選擇，對于前列腺癌來講，帕利泊芬(Padeliporfin，一種新型的帶負電荷的水溶性鈀-細菌葉綠素衍生物，分離自深海細菌)顯示出較好的前景[25]。

3.2 治療方式

光動力療法通常只需要兩步即可完成治療，第一步，通過口服或者靜脈注射的方式使光敏劑被人體吸收至興趣區域，幾分鐘到兩天不等，而這期間病人應避免暴露在陽光下以避免皮膚損傷；第二步，向興趣區域插入光纖，通常為發射特定波長的可見光或近紅外光，照射一定時間即可將靶區消融[24]。

3.3 治療效果

在經過1 期、2 期單臂試驗確定4 mg/kg 為最佳劑量后，Azzouzi 等[26]利用帕利泊芬作為光敏劑，在一項隨機對照開放性3期實驗中，將413 名初診為低危局限性前列腺癌的患者隨機分為光動力療法組與觀察治療組，所有患者之前未接受過任何治療，使用753nm 可見光平均能量150 mW/cm，平均治療22 分鐘15 秒，平均隨訪24 個月。光動力療法組進展為中危或者高危組人數顯著低于觀察治療組(28%比58%，校正危險比0.34，95%置信區間0.24-0.46，P＜0.0001)。24 個月后再次性穿刺活檢，光動力療法組陰性率顯著高于觀察治療組(49%比14%，校正危險比3.67，95%置信區間2.53-5.33)。另一項對行光動力療法后局部穿刺證明復發的病人行根治性手術治療，平均隨訪10 個月，也顯示出較滿意結果[27]。以上研究結果表明，光動力療法有望成為局限性前列腺癌觀察治療的替代治療方案。目前光動力療法只在初發的局限性前列腺癌中有應用，未來隨著臨床需求的進展，光動力療法可能也與其他局灶療法一樣在前列腺癌挽救性治療，甚至在肝癌、乳腺癌等實體腫瘤中也會占有一席之地。

3.4 并發癥

在Azzouzi 等[26]的研究中，光動力療法最為常見的并發癥為前列腺炎(2%)，其次為急性尿潴留(2%) 和性功能障礙(1%)。病人能夠很好地耐受并且大大減少了并發癥的發生。

4 小結

上述三種最具前景的治療方式目前均可以行全腺消融或僅消融被認為是腫瘤所累及的部分，如次腺消融、半腺消融、局灶消融，絕大部分研究也證實了對單側或者雙側神經血管束的保留能夠增加術后泌尿生殖功能的保留幾率，同時也能夠保持良好的腫瘤控制率。但即使是作為開展最早、技術最成熟的冷凍療法，仍尚無統一的適應證，也缺乏統一的療效標準，這一方面是因為各中心隨著治療經驗的積累逐漸形成各自的納入標準，各標準之間存在較大異質性難以統一；另一方面隨著技術的進步、患者對新興消融技術的旺盛需求，以前的相對甚至是絕對禁忌癥也逐漸被突破。近年來，對于非全腺消融(次腺消融、半腺消融、局灶消融)的合理性也存在較大爭議，爭論主要圍繞在必要性上面展開。反對者認為，傳統的根治性治療方式，包括根治性手術、根治性放療，已經被證明為腫瘤控制最有效的手段，而對于不適合行根治性手術的患者可以予以觀察治療，尤其是在觀察治療能夠大幅度降低根治性治療并發癥提高生存質量的情況下[28]；并且術前的評估往往會過低評價腫瘤侵犯的區域而導致不徹底的消融[29]。

消融治療目前還用于根治術后局部復發、放射治療( 包括外照射、近距離粒子植入治療)后復發、無轉移去勢抵抗型前列腺癌的挽救性治療。小規模的臨床實驗證實，姑息性的冷凍療法能夠減輕進展期前列腺癌患者的下尿路、血尿等癥狀[30]；HIFU 對于骨轉移的患者能夠降低骨痛的發生率和發生程度[31]。以上均顯示出消融治療廣闊的應用前景，但其相關腫瘤結局及并發癥需要更多的臨床驗證，對于患者的選擇也應充分評估及篩選。我們有理由相信隨著時間的推移，技術的進步，臨床經驗的豐富，以冷凍療法、高強度聚焦超聲消融、光動力療法為代表的消融治療方法必將在前列腺癌治療中占有一席之地。