浸潤性肺腺癌不同病理亞型的研究進展

劉琳，焦宗林，曾媛，胡楠，于雁

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，哈爾濱 150041

肺癌是全世界范圍內最常見的惡性腫瘤，是全球惡性腫瘤患者死亡的首要原因[1-3]。近年來肺腺癌的發病率逐漸上升，目前已超過肺鱗癌的發病率，成為肺癌中最常見的組織學類型，約占原發性肺癌的60%[4-5]。而在新分類中推薦使用優勢病理亞型進行分類，定量各亞型的含量，而不再籠統地歸為混合型[6]。2015年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布的新版肺腺癌組織分型采納了2011年國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）及歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）聯合發表的肺腺癌國際多學科新分類，將肺腺癌按照生長方式分為腺泡狀為主型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma，ACI）、乳頭狀為主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PAP）、微乳頭狀為主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma，MPA）、貼壁狀為主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）以及實體為主伴黏液分泌型腺癌（solid predominant adenocarcinoma with mucin production，SPA）5個亞型。各病理亞型具有其特有的組織學特征，影響著患者的生存及預后，引起了多學科學者的廣泛關注。本研究對浸潤性肺腺癌不同病理亞型的研究進展作一綜述。

1 不同病理亞型肺腺癌的特征

1.1 ACI

ACI為肺腺癌中最常見的組織學類型，約占肺腺癌的55%，其腫瘤組織主要由腺泡和腺管（管狀）構成，呈柱狀或立方形，腺腔及細胞質內可見黏液[7]。根據腫瘤組織的分化程度，可分為高分化腺泡細胞癌、中分化腺泡細胞癌和低分化腺泡細胞癌。

1.2 PAP

PAP也是較為常見的肺腺癌組織學類型，多見于女性患者，約占肺腺癌的20%[8]。根據其結構特點可分為兩種類型：①乳頭由立方形及矮柱狀細胞組成，腫瘤細胞不產生黏液；②乳頭由立方形或高柱狀細胞構成，腫瘤細胞可產生黏液，肺實質及纖維血管間質可有腫瘤組織浸潤。

1.3 MPA

MPA是指以微乳頭結構為主的肺腺癌組織學類型，常見于女性，該結構是一種缺乏纖維血管軸心的乳頭狀細胞簇[9]。微乳頭可附著于肺泡壁或脫落至肺泡腔內。多項研究發現，MPA組織中細胞體積偏大，呈立方形，細胞質嗜酸性，部分病例可見沙礫體結構[10-15]。伴微乳頭結構的肺腺癌在2002年Amin等[16]的相關研究中首次出現，后因其獨特的組織學特點得到了國內外學者們的廣泛研究。

1.4 LPA

LPA的腫瘤組織由肺泡Ⅱ型細胞和（或）Clara細胞組成，細胞形態與原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）類似，呈高柱狀，細胞核位于基部，細胞質中含有豐富的黏液，腫瘤細胞沿肺泡壁表面生長。當浸潤灶至少一個最大直徑＞0.5 cm，伴有淋巴管、血管等組織浸潤時即可診斷為LPA，多見于男性患者。

1.5 SPA

SPA根據其分化程度屬于低分化腺癌，多見于男性。SPA的腫瘤組織呈實性團塊，團塊間可有少量纖維間質。腫瘤細胞大小不一、形態不同；細胞膜清楚；細胞質與其他組織類型相比較為豐富，可呈嗜酸性或清亮，腫瘤細胞可產生黏液；核異型，核膜厚，多數呈空泡狀，核仁明顯，核分裂活躍。

1.6 浸潤性腺癌變異型

浸潤性腺癌變異型可分為浸潤性黏液腺癌[原來的黏液型細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）]、膠質樣腺癌、胎兒型腺癌（低分化和高分化）、腸型腺癌。浸潤性黏液腺癌即不符合AIS和MIA診斷的那部分黏液型BAC（實際病灶＞3 cm或浸潤范圍＞5 mm的黏液型BAC）。腸型腺癌的形態學上類似于腸道腺癌，即高柱狀、管狀或篩狀腺癌，免疫學上表達至少一種結直腸癌標志物，如尾部型同源框轉錄因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）、黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）等。

2 肺腺癌的基因狀態與靶向治療

2.1 肺腺癌的病理亞型與基因狀態

肺腺癌的病理亞型與患者的基因表達情況息息相關，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在腺泡狀、微乳頭狀、乳頭狀和貼壁狀為主型肺腺癌中均表現出較高的突變率，而相比之下則少見于實體為主型肺腺癌[17-18]。黏液腺癌較非黏液腺癌的EGFR基因突變率低[19-20]，但其v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的突變率則較高，而貼壁狀為主型肺腺癌中的KRAS突變率較低[21]。這些研究都顯示出多種基因在肺腺癌不同病理亞型中的獨特表達情況。雖然現階段尚不能根據這些結果對肺腺癌患者的基因表達情況進行準確的預測，但對臨床工作中肺腺癌的診斷及治療手段的選擇具有一定的指導意義。

2.2 肺腺癌與靶向治療

EGFR基因是肺腺癌較為典型的致癌驅動基因，尤其在亞洲人群中，突變率高達20%～40%[22]。相關研究發現，對于亞裔肺癌患者，隨著吸煙量的增加，EGFR的突變率呈下降趨勢[23]。針對EGFR突變，全球首個分子靶向藥物吉非替尼被批準用于晚期非小細胞肺癌患者，以IPASS等研究為代表的臨床試驗證實了第一代和第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）與傳統化療相比顯著提高了客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、無疾病進展生存期（progressionfree survival，PFS）及生活質量，而經EGFR-TKI治療的EGFR野生型患者的ORR和PFS均低于接受化療的患者。之后陸續上市的EGFR-TKI（包括第一代的厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和達可替尼，第三代的奧希替尼）均取得了有目共睹的療效。

研究報道，棘皮動物微管相關樣蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因的突變率僅為3%～6%，而在無吸煙史且EGFR/KRAS突變陰性的肺腺癌人群中其突變率約為17.1%[24]。針對EML4-ALK融合基因突變的非小細胞肺癌患者，第一代靶向藥物克唑替尼治療后患者的ORR達57%[25]。第二代靶向藥物包括阿來替尼和塞瑞替尼均具有較好的療效。

3 肺腺癌的病理亞型與淋巴結轉移

不同病理亞型肺腺癌患者的淋巴結轉移情況不盡相同。Park等[26]回顧性分析了97例接受肺腺癌手術切除的患者，所有患者均行系統性淋巴結切除術和解剖切除術。結果顯示，微乳頭狀為主及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌患者的淋巴結轉移率明顯高于其他病理亞型的肺腺癌患者，提示肺腺癌的病理亞型與淋巴結轉移存在一定的相關性。Zhao等[27]研究結果顯示，5種肺腺癌亞型中，微乳頭狀為主型患者的淋巴結轉移率最高，為62.5%。Qin等[28]研究結果顯示，微乳頭狀及實體為主型肺腺癌可作為Ⅰa期肺腺癌患者出現淋巴結轉移的獨立危險因素。但目前針對肺腺癌分類與淋巴結轉移的研究及報道相對較少，因此淋巴結轉移與病理亞型的相關性仍有待進一步研究。

4 肺腺癌的病理亞型與預后

目前，肺腺癌患者的預后情況不甚樂觀，其5年生存率仍處于較低水平。多項回顧性研究揭示了肺腺癌病理亞型與患者預后的相關性，浸潤性肺腺癌中以貼壁狀為主型肺腺癌的預后最好，5年無病生存率為71%～96%，其次為腺泡狀為主型和乳頭狀為主型肺腺癌，而預后最差的則是微乳頭狀為主型及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌[29-31]。同時，微乳頭狀為主型及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌的復發率較高，中位無復發生存期較短，而貼壁狀為主型肺腺癌的復發率很低[27,32]。由此可見，微乳頭狀為主型肺腺癌患者有著較高的術后復發率及淋巴結轉移率，極有可能與其特有的微乳頭結構相關。研究顯示，其他不伴有微乳頭結構肺腺癌的預后明顯優于含微乳頭結構的肺腺癌[15,33]。但同時，Warth等[5]研究認為實體為主伴黏液分泌型肺腺癌的預后優于乳頭狀為主和微乳頭狀為主型肺腺癌，Strand等[34]認為浸潤性黏液型患者較非浸潤性黏液型患者的預后差，但該研究結果尚存在爭議，可能與患者種族、生活方式、治療方式、基因狀態以及個體差異等因素有關。

肺腺癌的病理亞型除了可提示預后外，還在臨床治療方面給了諸多啟示。病理亞型與輔助化療療效可能存在相關性，有學者發現微乳頭狀及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌患者術后輔助化療可延長其無病生存期，腺泡狀為主型肺腺癌患者從中無明顯獲益[35]。由于微乳頭狀為主型肺腺癌患者具有較高的復發或轉移風險，因此若早期患者的腫瘤內含有侵襲性強的成分，需要更加嚴格的輔助治療及密切隨訪[36]。

5 小結與展望

肺癌作為全球致死率最高的惡性腫瘤，長久以來嚴重威脅著人類的生命健康。肺腺癌作為最常見的肺癌類型，其診斷、治療及預后判斷一直備受關注。2015年WHO的新版肺部腫瘤分類及2011年IASLC/ATS/ERS分類將浸潤性肺腺癌分為腺泡狀為主、乳頭狀為主等5種病理亞型。現階段針對這5種病理亞型的各項研究表明，每種亞型的獨特組織學特征影響著患者的基因表達及預后情況，這在肺癌的輔助診斷和預后判斷上均具有一定的臨床價值。不久的將來，或許可以通過肺癌患者的病理亞型，分析其疾病復發、淋巴結轉移等預后情況，從而實現更精準的診斷及治療。因此，關于浸潤性肺腺癌不同病理亞型的特征及預后分析仍需不斷深入的研究。