直腸癌新輔助治療后復發及遠處轉移的研究進展

梅里奇，劉彥龍，劉麗波，崔濱濱

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院結直腸外科，哈爾濱 150081

結直腸癌是目前全世界范圍內三大常見的惡性腫瘤之一，發病率逐漸增加，約55%的患者來自發達國家[1]。約1/3的結直腸腫瘤發生于直腸，且約36%的患者初診時臨床分期已為Ⅲ期[2]。盆腔局部復發一直是直腸癌患者高發病率和死亡率的主要原因，手術是其主要治療手段。隨著術前評估和手術技術水平的提高，選擇性聯合新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）明顯減少了患者的盆腔局部復發率，使其從25%降至6%～9%[3-7]。nCRT聯合全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）治療直腸癌療效顯著，成為局部晚期直腸癌治療的金標準[8-9]，因為nCRT可以降低患者的術后局部復發率，并使一些在術前不符合保肛手術條件的患者術中能夠保留肛門括約肌[10]。但遠處轉移仍是直腸癌治療失敗的主要原因，nCRT并未使患者的生存獲益。本文就直腸癌術前放化療與術后放化療（chemoradiotherapy，CRT）后復發、轉移模式及預后的差異進行綜述。

1 nCRT

nCRT的治療模式一般分為同步放化療、序貫放化療及強化和優化nCRT的全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）。術前同步放化療指在放療的同時給予5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他濱等化療藥物作為放療增敏劑從而提高放療效果，6～14周后行手術治療[4-5,11]。序貫放化療指放療結束2周后給予以5-FU為基礎的化療。TNT在標準的nCRT前給予3～4個月的全身化療。

目前，直腸癌術前放療可分為短程放療（shortcourse radiotherapy，SCRT）和長程放化療（longcourse chemoradiation therapy，LCCRT）兩種方式。SCRT的總劑量為25 Gy，單次劑量5 Gy，每日1次，連續5日，放療結束后1周進行手術。與單純手術相比，術前SCRT可獲得相似的腫瘤治療結果，并減少術后并發癥的發生[12]。LCCRT指術前給予患者常規分割的的調強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）（放療總劑量50 Gy，分25次；50.4 Gy，分28次；50.6 Gy，分22次）和同期氟尿嘧啶的基礎化療，22次的分割IMRT可縮短療程，減少放療相關不良反應[13]；被認為存在環周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性時，術前局部放療追加劑量為5.4 Gy，分3次；術后根據CRM情況，常規補量5.4～9.0 Gy，分3～5次[14]。無法嚴格定義是否需行SCRT或LCCRT的具體的T、N分期患者[13]。對于預測CRM陽性或不能達到R0切除的患者，建議行LCCRT[15]。對于年齡大或身體狀態無法耐受長程同期放化療的患者，可采用行SCRT并延期手術的策略。

2 局部復發、遠處轉移

2.1 同步放化療、序貫放化療、TNT 患者局部復發及遠處轉移情況

雖然nCRT已成為局部進展期直腸癌的“金標準”，但放化療的治療方式并未統一[16]。陳永盛[17]對同步放化療與序貫放化療兩種治療方式的療效進行比較，結果顯示，兩種治療方式的總有效率分別為83.3%和60.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）；同步放化療組中僅有1例患者局部復發，2例患者發生遠處轉移，患者的1年OS為86.7%；序貫放化療組中6例患者局部復發，9例患者發生遠處轉移，患者的1年OS為70.0%。Tang等[18]對患者進行了TNT，中位隨訪時間為51個月（45～57個月），結果發現，12例患者局部復發或發生遠處轉移，其中10例患者發生遠處轉移，1例患者局部復發，1例患者局部復發伴遠處轉移；術后中位復發時間為15.7個月（8.2～48.9個月）；中位無瘤生存期（disease-free survival，DFS）未達到，3年DFS約為75.5%（95%CI：63.0%～88.0%）；術后中位死亡時間為30.4個月（17.07～44.63個月）；中位總生存期（overall survival，OS）未達到，3年平均 OS約為88.6%（95%CI：98.0%～79.2%）。

nCRT在局部進展期直腸癌患者中的作用已得到明確證實[19]。與序貫放化療相比，同步放化療的整體療程較短，患者治療依從性較高，在治療成本方面有明顯優勢[17]。然而，局部進展期（Ⅱ～Ⅲ期）直腸癌患者是異質性較高的群體，因此，單一的治療策略并不適用于所有患者。當考慮對這些局部進展期（Ⅱ～Ⅲ期）直腸癌患者進行新輔助治療時，選擇適應治療風險的策略更合適，如T4b期、廣泛累及淋巴結、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）受侵、直腸癌壁外血管受侵（extramural venous invasion，EMVI）及外側淋巴結陽性患者的復發風險較高[20]，強化和優化nCRT能夠改善此類高危患者的預后。

2.2 新輔助與術后輔助治療后局部復發及遠處轉移的差異

nCRT可將骨盆局部復發風險降低約50%，且在可切除的直腸癌三期試驗中，LCCRT與SCRT降低局部復發風險的患者比例相似[21-22]。Sauer等[1]的研究結果顯示，接受術后輔助CRT的患者的中位復發時間為18.7個月，而接受nCRT聯合手術的患者的中位復發時間為30.7個月，復發時間較接受術后輔助CRT的患者延長約2倍。德國的CAO/ARO/AIO94研究對患者進行了為期11年的隨訪，發現nCRT組患者與術后輔助CRT組患者的10年OS率分別為59.6%和59.9%（P＞0.05），局部復發率分別為7.1%和10.1%（P＜0.05），遠處轉移率分別為29.8%和29.6%（P＞0.05），兩組患者在遠處轉移和OS方面并無明顯差異[1]。Banwell等[23]的研究結果顯示，單獨手術組患者的5年局部復發率為10.8%，SCRT組患者的5年局部復發率為3.3%，LCCRT組患者的5年局部復發率為18.7%。SCRT組患者的異時性遠處轉移率最高（25.6%）；單獨手術組和LCCRT組患者的異時性遠處轉移率次之，分別為13.8%、15.4%。新輔助LCCRT與術后CRT相比，接受新輔助LCCRT治療患者的局部復發率較低，而在遠處轉移和生存期方面未見明顯差異。接受新輔助SCRT治療的患者的局部復發率更低，但遠處轉移發生率高，總體生存率無差異。

2.3 nCRT 后復發及遠處轉移模式的差異

行nCRT患者的局部復發率較低。Akgun等[24]研究發現，接受nCRT的177例患者中，12例患者局部復發（孤立性盆腔復發患者3例）；接受術后CRT的159例患者中，24例患者局部復發（孤立性盆腔復發患者7例）；患者的5年累積復發率分別為7.4%和13.4%；寡轉移患者分別為19例和29例。Wu等[25]研究發現，27例局部復發患者中，9例（33.3%）患者可治愈并接受挽救性治療，隨訪發現，此9例患者中有8例患者保持了無疾病證據狀態（no evidence of disease，NED）。

Wang等[26]研究發現，nCRT組與TME組直腸癌患者的5年累積遠處轉移率分別為15.0%和15.7%（HR=1.057，95%CI：0.509～2.198，P=0.881），其中，肺轉移者7例，肝轉移者4例，局部復發者5例。Wu等[25]研究發現，53例直腸癌患者中，可切除的肺轉移患者19例，肝轉移患者25例，腹股溝淋巴結轉移患者1例。Choi等[27]研究發現，107例直腸癌患者中有9例患者發生早期遠處轉移。在早期遠處轉移的患者中，肺是最常見的遠處轉移部位（4例），其次是骨（3例）、肝臟（1例）和肛管壁內轉移（1例），中位轉移時間為78.1天。此種差異可能歸因于直腸下部腫瘤位于肛門邊緣以上4 cm；中、下段直腸淋巴引流一般通過外側淋巴管直接引流至肺[28-29]。骨轉移亦常見，繼發于肺轉移，當患者的此兩個部位轉移呈陽性時，預期壽命短[30-31]。因此，轉移灶顯示了其潛在的侵襲性，表明nCRT對陽性淋巴結的治療效果不佳。不同研究的主要復發模式存在差異的原因可能與樣本量、腫瘤部位、病理類型、病理分期以及放射劑量、分割方式、同期放化療與手術時間間距、病理完全緩解的評價標準等有關。

3 nCRT 無生存獲益的可能原因

新輔助放療無生存獲益的原因之一在于其為局部治療，對全身微轉移的控制較差，因此，可同期給予全身化療從而控制微轉移，但Ⅱ期隨機對照研究結果顯示，無論是局部腫瘤控制還是遠期生存情況，誘導化療均未優于傳統放化療[32]。Taylor等[33]研究發現，壁外浸潤深度（T3期）是局部進展期直腸癌預后的獨立預測因子，肌層外浸潤深度5 mm以下者（T2、T3a、T3b期）與肌層浸潤深度超過5 mm（≥T3c期）者的5年無復發生存率分別為85%和54%，前者的局部復發率僅為3%，提示行新輔助放化療后患者的獲益可能性不大。新輔助放化療雖然能使原發灶縮小，但也會導致淋巴結縮小、直腸系膜纖維化，從而影響淋巴結的檢出，導致淋巴結轉移狀態的判斷存在不穩定性[34]，可能使術后分期及治療產生偏差，進一步影響預后。

4 nCRT 后復發的治療模式

局部復發的危險因素包括吻合口瘺、不完全切除（非R0）、術中腫瘤穿孔、高級別病理和缺乏輔助治療等[35]。盡管既往外科和輔助治療取得了進展，但手術聯合輔助治療方案治療直腸癌的局部復發率仍為4%～8%。對于不伴遠處轉移的局部復發可切除患者給予直接手術±術后化療或單純化療（對于手術不耐受的患者）；對于不伴遠處轉移的局部復發且不可切除的患者給予姑息性治療[36]。不行任何治療的局部復發患者的預期壽命短，生活質量通常較差[37]。

免疫治療在結直腸癌中的應用價值逐漸明晰。但由于程序性死亡受體配體1在行放化療直腸腺癌中的表達水平較高，因此，以免疫檢查點抑制劑為基礎的免疫治療可能會影響治療效果，其在外科手術的作用需重新定義。

5 小結

綜上所述，直腸癌治療的重點是控制腫瘤局部復發。隨著術前評估手段和手術操作水平的提高，選擇性聯合nCRT明顯減少了盆腔局部復發率，但遠處轉移仍是直腸癌治療失敗的主要原因。目前，nCRT備受國內外專家推崇，雖然與術后放化療相比，nCRT無明顯的生存獲益，但其提高了患者的總體依從性和腫瘤局部控制率，減少了不良反應的發生，并提高了低位直腸癌患者保留括約肌功能的概率。然而，腫瘤浸潤深度、nCRT后淋巴結縮小、直腸系膜纖維化均可能對直腸癌的后續治療造成影響。因此，多學科交叉協作、具有豐富經驗的團隊密切溝通，有利于尋找直腸癌的最佳治療方式。