放射治療在肝癌中的應用進展

劉智鵬，王劍，徐慶祥

（1.東南大學醫學院，江蘇 南京；2.南京大學附屬鼓樓醫院，江蘇 南京）

0 引言

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，全球新發病例每年約78.3 萬例，死亡病例74.5 萬例，分別居全球惡性腫瘤第六位及第二位[1]。在中國大陸，肝癌發病率及死亡率同樣很高，分別居惡性腫瘤第四位及第三位，相關死亡率僅次于肺癌及胃癌[2]。

肝癌治療策略公認多學科綜合治療。2017 版衛計委肝癌診療規范肝癌治療方法包括手術治療（肝切除、肝移植等）、局部治療（局部消融治療、肝動脈介入治療）、放射治療及系統治療（包括分子靶向藥物治療、系統化療、中醫藥治療及生物治療等）[3]。其中，放射治療涵蓋肝癌Ⅲ期之后的部分治療選擇。在肝癌的實際診療過程中，放射治療用途范圍可有相當程度擴大，本文即針對此并結合自身實踐綜述放射治療在肝癌治療中的進展。

1 體外放療技術

體外放療技術即指放射源位于病人體外，通過放療設備產生射線，聚集到腫瘤部位，破壞腫瘤細胞的DNA，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用。主要技術包括三維適形放療（3DCRT）調強適形放療（IMRT）、圖像引導放射治療（IGRT）和立體定向放療（SBRT）等。

三維適形放療是利用三維立體定位技術使放射野集中在放射靶區，使放射劑量分布與放射靶區形狀相一致，放射靶區外放射劑量驟減，從而殺傷放射區腫瘤細胞而減少對周圍正常組織的損傷。Wu 等[4]應用三維適形放療治療肝癌伴門靜脈癌栓患者，臨床有效率達到35.3%，將三維適形放療聯合肝動脈栓塞化療處理類似患者，臨床有效率達到50%。

在三維適形放療的基礎上，結合計算機處理，將局部靶區放療劑量調強，使靶區區域放療劑量不均一，但是總體劑量一致，這就是調強適形放療（IMRT）。該放療技術能夠一定程度滿足臨床上對于放療靶區劑量的均勻性及適形程度差異，對于形狀極不規則、毗鄰重要臟器組織及空間解剖結構復雜的靶區具有放射劑量學優勢[5]。Kong 等[6]利用IMRT 對22 名不能手術切除病灶且不適宜用TACE 治療的患者進行治療，原發腫瘤病人對放療的客觀反應率達72.7%，合并門靜脈癌栓的病人對放療的客觀反應率達50.0%；中位生存期達14.4 月。較以前的研究來說，肝癌對調強適形放療的客觀反應性及中位生存期顯著延長。

圖像引導放射治療（IGRT）是指在三維適形放療的基礎上，引進時間變量而成的四維放療技術。它需要充分考慮患者的放療擺位、呼吸及吞咽等對腫瘤靶區造成的位移及靶區的放療劑量分布等，并運用多種技術手段從而達到精確放療的技術。Van 等[7]使用IGRT 治療肝癌患者及肝臟轉移結節患者，肝癌患者對放療的反應率為100%，整組的1 年和2 年總生存率為85.4%和68.8%，反映了IGRT 對肝臟腫瘤有較好的反應率。

立體定向放療（SBRT）利用CT 等影像裝置定位放療靶區，應用高劑量的射線來殺傷腫瘤病灶的一種方法。其特點是大劑量、小照射野，具有精確殺滅病灶并保護周圍正常組織的優點。Hasan等[8]運用SBRT 治療肝細胞癌患者，研究中腫瘤完全應答率為62.5%，2 年局部控制率為98%，1 年和2 年總生存率分別為82%和62%。立體定向放療在肝功能較好的肝癌患者治療中，可發揮較好的腫瘤控制率，使患者的生存期延長。

2 放射性粒子組織間植入治療

放射性粒子組織間植入治療，簡稱粒子植入，是指將放射性同位素植入人體實質器官內或空腔臟器內，通過放射性同位素不斷衰變釋放的低能X 射線、γ 射線或β 射線最大程度地殺傷腫瘤細胞，粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入，分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓[3]。植入的放射性同位素中，目前以125I 較為常見。相對于體外放射治療而言，具有以下優點：①精度高，適形程度好，減少對周圍正常組織的損傷；②持續照射，抑制腫瘤細胞的再增殖；③位置固定，放射區不容易移位；④治療耗時短，重復性好。但是也有出血、感染、穿刺過程損傷其他臟器，粒子移位或脫落等風險。目前，放射性粒子植入治療肝癌的主要臨床應用包括：中晚期肝癌的治療；肝癌伴血管癌栓、膽管內腫瘤或癌栓的治療；肝轉移癌等。

3 放射治療在肝癌治療中的時機的把握

目前，肝癌的治療是以手術治療為主，其他治療如放療、化療、靶向治療等等為輔的多學科治療模式，其中，放療的適應癥[3]是：伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者；對肝外轉移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀；中央型肝癌切緣距腫瘤≤1.0cm 的窄切緣術后可以輔助放療。而在臨床實際運用中，放療的適應癥可適當放寬，以求肝癌患者的治療效果更好，其中包括：小肝癌的根治治療、復發性肝癌、肝移植的橋接治療等。

對于肝癌的治療來說，伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者是放療的主要適應癥。門靜脈癌栓乃是原發性肝癌的常見并發癥，指肝癌侵犯門靜脈系統形成轉移瘤，其發生率高達10%-40%[9,10]，并且，門靜脈癌栓的發生提示患者預后較差，肝癌伴門靜脈癌栓患者未經治療的中位生存期僅為2.7 月[11]。門靜脈癌栓對患者的主要危害是加速腫瘤細胞的轉移、影響肝臟血供而損傷肝功能及加重門靜脈高壓并引起相應癥狀等，這些都在一定程度上影響了患者的預后。

另外，對于轉移的患者，也可使用放療減輕患者的癥狀。放射治療可用于提高肝細胞癌伴腹腔淋巴結、腎上腺、肺轉移的治療效果，并可明顯降低肝細胞癌伴骨轉移的疼痛癥狀。

除肝癌放療的適應癥之外，立體定向放療也可應用于小肝癌的根治治療。目前小肝癌的治療以傳統手術治療及射頻消融治療為主，立體定向放療也在小肝癌的非手術治療中發揮出越來越重要的作用。Su 等[12]使用立體定向放療治療132 名患有小肝癌的中國患者，第1、3、5 年的總生存率分別為94.1%、73.5%、64.3%，第1、3、5 年的無進展生存期分別為82.7%、58.3%和36.4%，說明立體定向放療可適用于小肝癌的治療。

另外，放療也可應用于肝移植的橋接治療。對于無遠處轉移但不能單純手術切除的肝癌患者來說，行肝移植手術治療是比較好的選擇。肝移植能大大改善肝癌患者的生活質量，并且延長患者的生存時間。但是目前肝移植供體較少，較多肝癌患者等待肝臟的時間較長。在此期間，若不積極處理，則易發生肝癌的遠處轉移等不良后果。

4 放療聯合其他治療

放射治療為肝癌的局部治療措施，常需聯合其他治療措施，如TACE、手術等，以求獲得更好的治療效果。

TACE 為經導管介入肝動脈灌注化療栓塞術，通常應用于肝功能良好，無肝外轉移但是有多個結節的肝細胞癌或者雖為單個結節，但是由于肝臟體積不夠或臨近大血管等導致不能手術切除的肝細胞癌[13]，但是其獲益不高。所以，在不能手術的肝細胞癌的治療中，TACE 常聯合其他治療方法，比如索拉菲尼[14-16]。而隨著放療技術的發展，目前的SBRT（立體定向放療）技術能夠在盡可能提高對肝癌的放射劑量的同時降低對正常肝臟組織的損傷，降低放射性肝病的發生。Yoon 等[17]發現，對于肝細胞癌伴血管侵犯的患者，TACE 聯合放療比TACE 聯合索拉菲尼可以取得更好的臨床效果。另外，也有文章分析了TACE 聯合放療治療不能切除的肝癌，均取得了不錯的療效[18,19]。

肝癌的新輔助放療指在進行手術之前先進行放療，目的在于減少術后的復發或者降低肝癌的分期使不能切除的肝癌轉變為可切除的肝癌。目前，放療廣泛運用于肝癌的治療，并且取得了不錯的療效。但是，新輔助放療是否對肝癌患者有益卻存在著爭議，并且發表的文獻也較少。Wang 等[20]使用新輔助放療聯合手術和單獨手術治療肝癌患者，新輔助放療聯合手術組的3 年的總生存率和無病生存率分別為89.1%和64.2%，而單純手術組的3 年的總生存率和無病生存率分別為67.7%和52.2%，有統計學意義。目前的研究結果更傾向于新輔助放療可使患者獲得更好的療效，但是結果較少，仍然需要更多的臨床中心進行相關的統計研究，才能確認新輔助放療是否對肝癌患者有益。

5 結語

放射治療已從當初被認為不適合肝癌的治療逐漸成為治療肝癌的重要治療方式。隨著放療的精度不斷提高，放療對肝癌的治療效果越來越好，而對肝癌周邊正常肝組織的損傷則越來越小，其治療肝癌的適應征也將越來越廣，在肝癌的治療中發揮出越來越重要的作用。隨著放療越來越多地應用于肝癌患者的治療中，也出現了很多有趣的問題，例如放療是否會促進肝癌的轉移，新輔助放療是否對肝癌患者有益等等，這些問題都等待著我們去解答。