曼月樂治療圍絕經(jīng)期排卵障礙性異常子宮出血的臨床研究進展

李淑娟

（山西中醫(yī)藥大學，山西 太原）

1 圍絕經(jīng)期排卵障礙性異常子宮出血的定義

圍絕經(jīng)期（perimenopausal period），普遍是定義為從女性的最后一次月經(jīng)到絕經(jīng)后一年的特定時期，是每個女性必然要經(jīng)歷的生理階段，但每個人所表現(xiàn)的癥狀輕重都不相同，時間長短也不一樣，長者可延續(xù)幾年，短者幾個月。嚴重者影響工作和生活。處于這個時期的女性，其卵巢功能不斷出現(xiàn)衰退，身體內(nèi)的雌激素水平持續(xù)下降，導致女性的月經(jīng)有或是周期不定，或是經(jīng)期長短不一，經(jīng)量或是增多或是減少但淋漓不盡等各種異常的表現(xiàn)[3]。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會婦科內(nèi)分泌學組在2014 年將45 歲左右的婦女出現(xiàn)月經(jīng)周期不定、經(jīng)期長短不一、經(jīng)量多少不定等中的任何一項有異常，并且明確排除子宮有器質(zhì)性病變且確定血液來自于子宮內(nèi)的異常出血歸屬于排卵障礙性圍絕經(jīng)期異常子宮出血（abnormal uterine bleeding ovulatory dysfunction，AUB-O）[4]。

2 圍絕經(jīng)期異常子宮出血的病因及發(fā)病機制

處于圍絕經(jīng)期婦女的“下丘腦一垂體一卵巢”內(nèi)分泌軸失橫，以致體內(nèi)的雌、孕激素作用于子宮內(nèi)膜的時間和數(shù)量比例失調(diào)。卵巢功能不斷衰退，對促性腺激素的正常反映持續(xù)下降，導致卵泡無法正常生長發(fā)育，排卵功能無法正常發(fā)揮，基本不再分泌孕酮，最終出現(xiàn)了內(nèi)分泌軸的紊亂。患者身體內(nèi)分泌的孕激素減少，不能正常的拮抗雄激素，與此同時雌激素不斷的作用于子宮內(nèi)膜，致使子宮內(nèi)膜不斷的增長，其增長速度又與子宮內(nèi)膜腺體、血管生長發(fā)育的不同步，最終導致溶酶體的穩(wěn)定性下降[5]。此時則初期表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜發(fā)生不同程度的增生性改變，而且由于該時期卵泡發(fā)育不良，過度生長的增生期的子宮內(nèi)膜需要大量的雌激素來保持增生，而此時期的雌激素量少無法維持子宮內(nèi)膜的增生，子宮內(nèi)膜雖然增厚，但是不牢固，容易發(fā)生突破性出血[6]。但是黃體功能較好，萎縮過程較長，孕激素持續(xù)分泌，刺激內(nèi)膜持續(xù)不規(guī)則脫落，則月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期延長，或月經(jīng)量不定，甚至淋漓不盡，反復形成不規(guī)則陰道出血[7]。

3 圍絕經(jīng)期異常子宮出血的臨床診斷

臨床主要通過患者所訴病史、體格檢查、以及輔助檢查進行診斷。一方面患者常見的臨床表現(xiàn)有月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期長短不定，經(jīng)量不定，一方面通過體格檢查及輔助檢查（如：血常規(guī)、凝血功能檢測、妊娠實驗、超聲檢查、基礎體溫測定、性激素檢查、子宮內(nèi)膜取樣等檢查）排除無生殖系統(tǒng)的器質(zhì)性病變。

4 圍絕經(jīng)期異常子宮出血的治療現(xiàn)狀

4.1 口服藥物治療

AUB-O 的主要是因為卵巢功能的逐漸衰退，雌激素下降的同時缺乏孕激素，因此需要補充孕激素對抗雌激素對子宮內(nèi)膜的持續(xù)作用，去保護子宮內(nèi)膜而達到治療效果。但是口服此類激素類藥物有一定的副作用，例如：對肝功能的損害，增加乳腺癌的風險，也坑能引起嚴重的痤瘡、多毛、體重增加、以及其他的一些副作用[8]。

4.2 介入治療

子宮動脈栓塞法是AUB-O 介入治療方法之一[9]。研究表明在DSA 的監(jiān)視下，將動脈導管經(jīng)股動脈插入雙側子宮動脈導管，直接栓塞子宮動脈，同時注入卡鉑。一方面能使子宮動脈的血液灌注減少，起到止血的作用，另一方面在導管內(nèi)注入的卡鉑藥物可以抑制子宮內(nèi)膜異常增生，而達到止血的目的[10]。該方法雖然安全、創(chuàng)傷小、能避免長期藥物所帶來的的副作用，但是其價格昂貴，目前無法得到廣泛的臨床應用。

4.3 手術治療

4.3.1 診斷性刮宮

診斷性刮宮術是通過機械性去除退化變性或非同步生長的子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜全部脫落，重新同步生長，恢復正常的月經(jīng)，可迅速止血，而且能夠同時獲取內(nèi)膜標本，可了解內(nèi)膜病理，排除惡性病變。有藥物禁忌，或存在診刮的患者推薦此法[11]。但是刮宮容易發(fā)生遺漏，尤其是局部的微小病變，研究表明，診斷性刮宮有較高的漏刮比例，還有相當比例的假陰性率存在[12]。

4.3.2 子宮內(nèi)膜切除術

是通過對光、電、熱等能源的利用，在宮腔鏡下行激光、氣化、消融等方法，直接破壞子宮內(nèi)膜，或者切除部分或全部子宮內(nèi)膜的功能層、基底層、肌肉層，引起子宮內(nèi)膜局部的纖維反應，使子其不能再生，達到減少月經(jīng)甚至閉經(jīng)[13]。 適用于藥物治療無效、不愿或不適合子宮切除術的患者。可以避免手術造成的創(chuàng)傷卵、卵巢血供損傷、術后并發(fā)癥等。但是若子宮內(nèi)膜切除不完全，殘留內(nèi)膜可能會發(fā)生并發(fā)病變，應注意隨訪。

4.3.3 子宮切除術

因圍絕經(jīng)期患者多無再生育要求，病情反復發(fā)作且無法耐受藥物所帶來的副作用，年齡較大或者不易隨訪的一部分患者選擇切除子宮。全子宮切除術雖可從根本上解決問題，但是會帶來一系列的并發(fā)癥，例如：術后感染、下肢靜脈栓塞、引導殘端感染、壓力性尿失禁、盆腔臟器脫垂等[14]。

4.4 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）

4.4.1 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）的結構

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）的商品名是曼月樂，是一種T 型宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)[15]，內(nèi)含左炔諾孕酮52mg，T 狀體縱臂一端有一個小環(huán)，另一端為兩個水平橫臂，長32mm，縱臂長19mm，外罩不透明膜，外有白色筒狀藥物核心，橫臂柔軟有彈性，呈小V設計，可配合子宮形態(tài)，置入子宮內(nèi)腔后，可穩(wěn)定緩慢釋放左炔諾孕酮20ug/24h[16]，一次放置有效期為5 年。

4.4.2 LNG-IUS 在AUB-O 患者中的作用機制

在過去的幾十年中，曼月樂被廣泛的用于女性的避孕中，在大量的臨床應用中，曼月樂的非避孕效果被婦科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期異常子宮出血就是其中之一[17]。2009 年曼月樂在歐洲首次用于治療圍絕經(jīng)期月經(jīng)過多，其后在美國使用，效果顯著，成為新型的容易被患者接受的治療方法而推廣[18]。它的作用機制為：由于對子宮內(nèi)膜的局部作用，將具有抗雄激素活性的左炔諾孕酮通過宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在宮腔內(nèi)緩慢持續(xù)釋放，其進入靶器官后，經(jīng)內(nèi)膜基底毛細血管網(wǎng)迅速吸收，其子宮內(nèi)膜局部的濃度高出外周血液循環(huán)濃度的幾千倍，僅有很少量吸收進入到血循環(huán)，對卵巢功能基本上沒什么影響，同時也降低了對全身的毒副作用，并且促使子宮內(nèi)膜變薄、萎縮、退化，減少月經(jīng)血量，最終使患者順利進入絕經(jīng)期[19]。Lorenzo Sabbion 等[20]研究表明，曼月樂通過高濃度的孕激素可以萎縮子宮內(nèi)膜達到減少圍絕經(jīng)異常子宮出血患者的月經(jīng)量，大部分患者在宮腔內(nèi)放置曼月樂環(huán)一年后閉經(jīng)。穆蘭芳等[21]研究表明，曼月樂釋放的孕激素可以使子宮內(nèi)膜萎縮而有效減少月經(jīng)量，宮腔內(nèi)放置曼月樂的女性月經(jīng)要少于宮腔內(nèi)無曼月樂的月經(jīng)量。任寶紅[22]研究發(fā)現(xiàn)，曼月樂不會導致卵巢功能衰退，僅僅抑制排卵導致閉經(jīng)癥狀。大量研究及臨床應用證明，由于其較高的治愈率和較少的不良反應，是治療圍絕經(jīng)期AUB-O 的一線藥物治療。應該鼓勵女性保留LNG-IUS 長達5 年，以減少復發(fā)和子宮出血的風險。

4.4.3 LNG-IUS 的不良反應及副作用

4.4.3.1 盆腔感染

大量的臨床應用及研究[23]顯示，曼月樂防止后的第一個月盆腔感染率發(fā)生最高，以后逐漸減少，如果婦女出現(xiàn)復發(fā)的子宮內(nèi)膜炎或盆腔感染，或嚴重的急性感染，經(jīng)過治療沒有好轉(zhuǎn)，則必須取出該放置。

4.4.3.2 脫落

臨床觀察，有一部分女性會出現(xiàn)曼月樂的脫落，其部分或全部脫落的癥狀包括出血或疼痛，但有時該系統(tǒng)從宮腔內(nèi)排出而婦女沒有注意到，可能會降低有效性，如果出現(xiàn)月經(jīng)量增多，可能提示該系統(tǒng)出現(xiàn)移位或者脫落。需確認后放置一個新的系統(tǒng)。

4.4.3.3 其他

臨床應用中會有極少部分患者出現(xiàn)頭痛、黃疸、血壓升高、以及宮頸穿孔等，因此，在放置后則需要隨訪，如有臨床需要，則增加隨訪次數(shù)。