翼狀胬肉發病機制及治療研究進展

伍偉峰

（廣西來賓愛爾眼科醫院，廣西 來賓）

0 引言

翼狀胬肉為臨床常見眼病，在瞼裂部球結膜及結膜下組織有變性、肥厚、增生等情況出現，逐漸發展到角膜內，呈三角形，多是由于外界刺激而導致的慢性炎癥性眼病，有37.46%的發病率[1]。手術是治療該疾病的主要手段，但療效有待提升，復發率較高。本文通過查閱國內外近年來關于該病的研究文獻，對其發病機制、治療方法等方面的研究加以匯總，以為該疾病的治療提供一些理論參考。

1 翼狀胬肉的病因

諸多研究證實翼狀胬肉發生及發展和環境因素的影響關系密切。環境中主要的刺激源有紫外線、風沙、熱、煙塵、花粉等，病情較輕的患者僅是影響美觀度，嚴重的會造成角膜散光，胬肉組織侵襲瞳孔區域會對視力造成嚴重影響[2]。很多專家學者在翼狀胬肉組織中檢出了人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)[3,4],并由此認為HPV 參與翼狀胬肉的發生發展，而結膜組織中HPV 長期存在容易導致疾病復發[5]。有學者認為，遺傳因素也是導致該疾病發生的一個常見原因[6,7]。在進行翼狀胬肉病因分析中，認為外界刺激、遺傳因素以及營養因素、過敏反應等均和疾病的發生發展密切相關。

2 翼狀胬肉的發病機制

2.1 角膜緣干細胞學說

角膜緣干細胞是角膜基底層的一種成體單能干細胞，其增殖潛力很高，母干細胞產生的干細胞沿著角膜基底膜呈向心性移行，之后進行分化成為角膜基底細胞，這在修復角膜上皮缺損過程中使角膜樣上皮細胞的特征得以保留。生理條件正常的情況下，角膜緣干細胞具有高增殖壓力，從而使結膜上皮、結膜血管長入的趨勢受到抑制。在有著完整的角膜緣情況下，可以有效阻止結膜向角膜生長，但是如果該屏障遭到破壞，角膜干細胞功能降低、缺失等會導致喪失角膜上皮細胞增殖能力，而結膜成纖維細胞在增生活躍的狀態下會趁虛而入，長入角膜，從而誘發炎癥，并有更多的結膜上皮長入，形成較多的新生血管，進而形成胬肉[8]。臨床實踐證實[9]，翼狀胬肉切除術后聯合自體角膜緣干細胞移植，可使術后復發率顯著下降。

2.2 細胞增生及凋亡學說

要想維持細胞穩態，需要依賴細胞增生和凋亡過程的協調。而受到諸多因素，如遺傳因素、外界刺激因素等的影響，可導致基因本身或是表達發生改變，進而造成細胞增生過程與凋亡過程的平衡被打破，從而形成翼狀胬肉。從組織病理學方面來看，該疾病的臨床表現為新生組織不斷增生并侵入角膜，與腫瘤的生長有相似性特點，手術切除后容易復發。

2.3 免疫學研究

免疫因素在翼狀胬肉的發生發展中也起到作用。Bede 等研究對比翼狀胬肉組織和正常結膜組織中CD4、CD8 淋巴細胞數量，結果前者顯著更多，而正常結膜上皮細胞無HIA-DR、ICAM-1 表達，翼狀胬肉上皮細胞則均有陽性表達。Nakagami等研究顯示，相比于正常結膜組織中肥大細胞數量，翼狀胬肉組織可達前者的2 倍。另外，與正常結膜組織相比，翼狀胬肉組織血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達也顯著多于前者，這與炎癥、角膜損傷后新生血管形成有關，這些因素會對VEGF 的表達增多起到促進作用。

2.4 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)與翼狀胬肉

MMPs 是一組含鋅的中性內切酶，能夠使細胞外基質降解，參與很多生理病理過程。MMPs 組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)為對MMPs 進行抑制的一種重要因子。MMPs-TIMPs 保持平衡狀態才能使細胞外基質降解平衡，研究顯示MMPs 的異常表達和多種眼病的發生關系密切。MMPs 會使細胞間半橋粒連接發生溶解，為翼狀胬肉細胞的移行提供便利條件。這些對角膜進行入侵的翼狀胬肉細胞以及隨之而來的結膜上皮細胞均會有MMPs表達，從而將角膜前彈力層溶解，轉化的成纖維細胞使溶解程度進一步加深。

3 翼狀胬肉治療

3.1 手術治療

3.1.1 翼狀胬肉轉位埋藏法

從角鞏膜上完整分離出翼狀胬肉頭部，并向上或者向下移動到接近穹隆部球結膜下。臨床上目前已較少采用該術式。

3.1.2 單純翼狀胬肉切除、鞏膜暴露法

通過翼狀胬肉切除術，將病變位置的結膜下組織徹底清除，暴露出受到累及的角膜周邊小范圍鞏膜。蔡其鑒等選擇142 例翼狀胬肉患者，均實施胬肉切除術治療，其中28%（40/142）的患者出現復發，需要再次進行手術。

3.1.3 翼狀胬肉切除聯合結膜瓣移植術

研究證實該聯合治療術能使術后復發的情況減少。Young AL 等對接受聯合手術的67 例患者隨訪1 年，有3%的患者復發。術中通過移植游離或帶蒂球的結膜，能夠抑制翼狀胬肉組織長入角膜，從而防止疾病復發。

3.1.4 翼狀胬肉切除聯合羊膜移植

將翼狀胬肉組織完全切除之后，將新鮮或甘油保存的人羊膜移植到暴露的鞏膜部位。夏朝霞等對56 眼采取該聯合手術方法，通過隨訪，發現患者術后復發率為1.1%，證實了該聯合術式可以有效地防止翼狀胬肉復發，這也是目前使用較多的手術方式。

3.1.5 翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植術

該術式從出現以來，在臨床治療翼狀胬肉患者中的應用比較廣泛。馬麗選擇首次發生翼狀胬肉的患者共40 例，采取該聯合術式進行治療，并在術后隨訪8-16 個月。結果顯示治愈率達到了97.5%（39/40），有1 例患者在隨訪期間出現復發，占比為2.5%。該手術方式便于取材，容易生長，沒有排斥反應，且角膜創面比結膜面的愈合更早，因此能夠更好地起到屏障作用，有效防止復發情況發生。目前對該術式還應當增加研究樣本，深入研究治療機制以及療效。

3.1.6 翼狀胬肉切除聯合板層角鞏膜移植術

若翼狀胬肉患者為疾病復發或是程度嚴重，其存在廣泛的瘢痕，有較大范圍角膜面積受到侵襲，可以通過該術式進行治療。在顯微鏡下將病變組織廣泛切除，或做角鞏膜緣板層切除，保證角膜基底部干凈、透明，做好鞏膜創面的止血工作，另外用異體角鞏膜板層片將切除病灶的部位實施覆蓋，使用顯微縫線將其縫合好。

3.1.7 其他手術

除此之外，也有一些正在進行實驗研究的新方法。Forbes 等的研究表明，口腔黏膜薄片移植聯合放射線治療在沒有條件進行自體結膜移植的復發性翼狀胬肉患者來說，可以起到一定的治療效果。

3.2 藥物治療

3.2.1 非甾體類固醇類藥物治療

局部滴用消炎痛、普拉洛芬等非甾體類固醇類消炎藥，實施抗炎治療，可以對前列腺素釋放起到抑制作用，并進而對一些生長因子產生影響，使翼狀胬肉的生長受到抑制。但局部滴用該類藥物進行翼狀胬肉的治療研究還比較少，前瞻性研究更是缺乏。

3.2.2 抗代謝藥物治療

絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)：此種藥物常作為輔助治療用藥用于翼狀胬肉治療中。聶洪榮采用逆行切除聯合MMC 對48 例翼狀胬肉患者進行治療，治愈率94.6%，復發率5.4%。

平陽霉素：楊媛對28 例(29 眼)復發翼狀胬肉患者分次注射稀釋后的平陽霉素，注射次數根據患者實際病情進行確定，隨訪時間平均為2 年，其中顯效、有效、無效（再次復發）的分別有16 例、9 例、3 例。

氟尿嘧啶：吳曉玲采用5-氟尿嘧啶輔助治療結膜瓣轉位術后翼狀胬肉182 例，隨訪1-5 年，有18 例患者出現復發，占10%。

3.2.3 中醫藥治療

將中醫藥應用在翼狀胬肉治療中的效用還有待更多研究，張躍紅對41 例實熱證外障眼病患者通過針刺迎香穴進行治療，收效顯著。另有研究認為苦參堿在防治翼狀胬肉中有效，但仍需要對其作用機制以及效果進行深入研究并加以明確。

3.2.4 其他藥物

除上述藥物外，還有對其他一些抗成纖維細胞增殖藥物治療翼狀胬肉效果進行研究的報道，認為這些藥物也有一定效用，但仍需加強進一步研究。日本學者Isaji 等研究發現，曲尼司特能夠使在翼狀胬肉中分離出的成纖維細胞的增殖受到抑制，并具有抗趨化作用。Krial 等研究發現TNP-470(夫馬菌素醇)能夠顯著抑制體外培養的成纖維細胞。

3.3 物理治療

3.3.1 放射治療

研究顯示，電離輻射可以使細胞的遺傳特性受到破壞，使細胞分化能力降低，從而起到對成纖維細胞增殖和血管形成進行抑制的功用。因此，翼狀胬肉手術后實施B 射線照射也能夠有效防止疾病復發。但是對放射線的使用時間、劑量、部位等都應當進行科學合理的控制，如果使用不當，會增加其他損害。

3.3.2 激光治療

通過激光的熱效應，中斷翼狀胬肉的供養血管，通過灼燒效應，使翼狀胬肉組織內血管封閉，減少組織供血，從而阻止其生長，并逐漸萎縮。

3.3.3 其他輔助治療方法

常用的有光凝法、冷凍法、術前及術后輔助用糖皮質激素等。另有文獻報道，在初發的翼狀胬肉治療中，準分子激光有著顯著的治療效果，其能夠精準切割病變區的角鞏膜緣組織，使其表面光滑而利于切割區的重新上皮化。

4 討論

目前治療翼狀胬肉的方法較多，但如何降低復發率仍然是臨床研究的重點，其中翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植術、翼狀胬肉切除羊膜移植術具有更少的疾病復發率，得到了臨床廣泛應用，具有推廣價值。但仍然存在術后復發的情況，且不同治療方法所帶來的效果有很大差別[10,11]。為使患者術后復發率降低，需要加強對可能引起復發的因素的分析研究，做好預防，應當保證通過手術徹底將翼狀胬肉組織切除，并可以合理使用防止復發的藥物。今后還應加強研究，找到更有效的治療方法，使胬肉術后復發率進一步下降[12]。