生物標(biāo)記物對(duì)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后的影響

簡竹，王迎難

[三峽大學(xué)人民醫(yī)院（宜昌市第一人民醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌]

0 引言

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）屬于惡性心血管病，主要特征為肺血管阻力進(jìn)行性增高。其病理改變是肺小血管病變、管腔阻塞和不同程度的肺小血管異常收縮導(dǎo)致的肺血管阻力增高和右心負(fù)荷過重，最終出現(xiàn)右心衰竭甚至死亡。其血流動(dòng)力學(xué)的定義為海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量平均肺動(dòng) 脈壓 ( mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg(1mmHg = 0.133kPa)[1]。目前尚缺乏可有效阻止IPAH 進(jìn)展及改善IPAH 預(yù)后的藥物，一經(jīng)診斷，其預(yù)后往往不佳。早期診斷、早期治療和更好地評(píng)價(jià)IPAH 患者的預(yù)后，找到可以評(píng)估其預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療的標(biāo)記或指標(biāo)對(duì)于提高患者存活率尤為重要。

1 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

當(dāng)患者出現(xiàn)心功能不全時(shí)，心肌細(xì)胞因增加的心室壁張力及容量負(fù)荷而產(chǎn)生腦鈉肽前體，并釋放入血，很快裂解成BNP 和NT-proBNP[2]。BNP 對(duì)診斷和預(yù)測左室功能障礙患者的預(yù)后具有一定價(jià)值，但NT-proBNP 半衰期較BNP 稍長，血漿濃度較高，其水平的高低亦可以作為心力衰竭的預(yù)后判斷。盡管有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)與IPAH 相關(guān)的生物標(biāo)記物，但NT-proBNP 和BNP 是當(dāng)前肺動(dòng)脈高壓指南中評(píng)估PAH風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)僅有的兩個(gè)生物標(biāo)志物[3]。

2 骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）

骨保護(hù)素最初是在骨代謝研究中被發(fā)現(xiàn)，近年來有研究發(fā)現(xiàn) IPAH 病人血清 OPG 含量高于正常人，且與肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)[4-6]，另有研究者發(fā)現(xiàn)IPAH 患者血漿OPG 濃度增高，使肺血管平滑肌增生、肺血管重塑，促進(jìn)了肺動(dòng)脈高壓的形成[7]。另有研究表明，在行肺移植術(shù)的IPAH 患者中，肺血管平滑肌OPG mRNA 較正常升高2 倍。2015 年林祥曉等[8]將40 位確診IPAH 的患者分為 OPG 低值組和高值組，比較兩組預(yù)后的差異。ROC 曲線顯示血清 OPG ＜ 2247.5 pg/ml的患者生存率較高，曲線下面積為 0.824，在該點(diǎn)診斷靈敏度和特異度分別為87.5%、75%。本研究表明，2247.5pg/ml 作為OPG 預(yù)測 IPAH 患者預(yù)后的臨界點(diǎn)，血清 OPG 水平是對(duì)IPAH 患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平OPG 可能增加IPAH 患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

3 紅細(xì)胞體積分布寬度（red cell distribution width，RDW）

RDW 往常用于貧血疾病的診斷。但近年來不斷引起人們的重視，有研究發(fā)現(xiàn)，RDW 與心血管疾病如急性心肌梗死、左心衰竭等的預(yù)后密切相關(guān)[9]。隨著對(duì)肺動(dòng)脈高壓研究的增多，發(fā)現(xiàn)RDW 和該疾病的嚴(yán)重程度有著緊密的聯(lián)系，并可預(yù)測預(yù)后。李振南等人分析了76 例IPAH 患者的基本數(shù)據(jù)和隨訪結(jié)果，旨在研究RDW 作為同質(zhì)IPAH 標(biāo)志物。ROC對(duì)2 年內(nèi)可能出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)只有RDW 的ROC 曲線下面積低于 0.766 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在進(jìn)行死亡率預(yù)測時(shí)有著較高的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)高RDW 水平是不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。生存分析發(fā)現(xiàn)，RDW 水平不同，患者的預(yù)后也存在差異。其中，RDW＜13.5% 組預(yù)后要更好，表明患者基本RDW 水平在確定長期預(yù)后方面具有重要的參考價(jià)值。在多因素COX 回歸分析排除其他因素后，RDW≥13.5%仍然是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與ROC 分析的結(jié)果一致，進(jìn)一步顯示了RDW 在預(yù)測IPAH 預(yù)后的價(jià)值。

4 尿酸

汪漢[10]的研究結(jié)果顯示，不同類型的肺動(dòng)脈高壓的血尿酸水平基本上都是升高的，且和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。早在20 世紀(jì)90 年代，Nagaya 等就對(duì)血尿酸和IPAH 的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，IPAH 患者有著較高的血尿酸水平，進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平和總肺循環(huán)阻力的變化一致，通過多因素分析也證實(shí)影響IPAH 預(yù)后的危險(xiǎn)因素中高尿酸血癥是其中一種。2011 年一項(xiàng)來自中國的研究結(jié)果也顯示：心功能Ⅱ級(jí)血尿酸水平為(348.02±70.31)μmol/L, Ⅲ級(jí)為(416.02±126.27)μmol/L , Ⅳ級(jí)為(610.33±147.41)μmol/L，提示心功能分級(jí)與血尿酸水平呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥存在于60.4%的IPAH 患者當(dāng)中。深入研究[11]發(fā)現(xiàn)：高尿酸血癥的IPAH 患者通常右房壓較高，往往這些人右心衰竭更常見且發(fā)展迅速。綜上所述，高尿酸血癥與IPAH 患者嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[12]。

5 內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1（big endothelin-1,Big ET-1）

目前已確定肺動(dòng)脈高壓發(fā)生及發(fā)展的兩大病理生理基礎(chǔ)分別是肺血管阻力增加和肺血管重塑，然而內(nèi)皮功能障礙又會(huì)加速這一進(jìn)程。ET-1 觸發(fā)了肺血管阻力增加和肺血管重塑發(fā)生及發(fā)展。國內(nèi)研究了82 名確診為IPAH 的患者，隨訪期間因右心衰竭而死的有21 人。研究結(jié)果顯示動(dòng)脈血氧分壓、血漿大內(nèi)皮素-l 和平均肺動(dòng)脈壓是影響IPAH 患者生存的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：排除其他影響因素后僅IPAH 患者血漿大內(nèi)皮素-1 水平(P=0.037,RR=1.450)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，國外也證實(shí)了，血漿大內(nèi)皮素-1 和內(nèi)皮素-1 與肺血管阻力、平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)。綜上所述，血漿內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1 濃度越高時(shí),提示預(yù)后越差。

6 血漿促卵泡激素

美國國立衛(wèi)生研究院注冊(cè)研究顯示，IPAH 患者平均年齡36 歲，其中女性患者占63%，但是相對(duì)于男性患者，女性有著更好的右心功能以及更高的生存率，這讓人們意識(shí)到性激素可能與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有很大的關(guān)聯(lián)。2013 年，袁平等對(duì)83 例IPAH 男性患者隨訪1.5 年，并納入健康男性85例進(jìn)行對(duì)照。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，IPAH 患者血漿FSH 水平較健康男性明顯更低(P＜0.05)。ROC 曲線分析顯示血漿FSH 濃度小于2.7mIU/ml 提示患者預(yù)后差。2.7mIU/ml 作為IPAH患者預(yù)后的臨界點(diǎn)，敏感性及特異度分別為0.85、0.67。為進(jìn)一步研究，將IPAH 患者分為兩組：組1，＜2.7mIU/mL;組2,≥2.7mIU/ml。結(jié)果顯示組1 的平均年齡相較于組2 明顯更低；在生存率上，組1 也明顯更低。多變量分析顯示FSH是IPAH 男性患者的獨(dú)立預(yù)后因素。綜上所述，在IPAH 男性患者中，血漿FSH 水平越低表明患者預(yù)后越差。

7 8-異前列烷（8-Isoprostane F2α, 8-Iso-PGF2α）

8-Iso-PGF2α 是一種前列環(huán)素的類似物，是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，脂質(zhì)過氧化損傷的特異性產(chǎn)物，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)、損傷較為嚴(yán)重的情況時(shí)，其會(huì)大量產(chǎn)生，作為對(duì)氧化應(yīng)激進(jìn)行評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物，已得到公認(rèn)，但是沒有用于肺動(dòng)脈高壓中的報(bào)道。 國內(nèi)有人對(duì)80 名IPAH 患者進(jìn)行隨訪觀察，血漿 8-iso-PGF2α 水平顯著上升。隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，血漿 8-iso-PGF2α 水平在死亡患者中升高更為明顯，提示其和患者的生存率有著緊密聯(lián)系，水平越高（cut-off 值 97pg/ml），患者預(yù)后越差。 8-iso-PGF2α 水平≥97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分別為 82%和 41%，而 8-iso-PGF2α 水平＜97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分別為 94%和 87%。血漿 8-iso-PGF2α 是對(duì)患者生存率進(jìn)行預(yù)測的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，能夠很好地對(duì)IPAH 預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。

8 展望

在疾病早期，對(duì)病人進(jìn)行識(shí)別是困難的。不管是過去還是現(xiàn)在，使用心導(dǎo)管測量肺動(dòng)脈壓一直是黃金標(biāo)準(zhǔn)的診斷工具。然而，正如世界衛(wèi)生組織報(bào)告所述，在PH 值的初始階段，只有在用力時(shí)才會(huì)出現(xiàn)較高的壓力讀數(shù)。尋找一種非侵入性技術(shù)來識(shí)別早期疑似PH 患者顯得尤為重要，其他好處包括監(jiān)測邊緣型患者和篩選親屬。早期診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的非侵入性技術(shù)的發(fā)展將為延長患者的生命提供最好的機(jī)會(huì)。目前研究表明BNP 及NT-proBNP、骨保護(hù)素、紅細(xì)胞體積分布寬度、內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1、血漿促卵泡激素、8-異前列烷對(duì)IPAH 與IPAH 預(yù)后相關(guān)，但還有部分研究表明生物分化因子15、酪氨酸激酶受體Soluble fmslike tyrosine kinases、可溶性胎盤生長因子Soluble Placental Growth Factor 、循環(huán)細(xì)胞循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞等生物標(biāo)記物對(duì)IPAH 的預(yù)后有一定相關(guān)性，但相關(guān)報(bào)道尚十分缺乏，因此后續(xù)仍然需要更加深入的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。